Studie zu Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) und Trametinib (MEKi) bei MSS metastasiertem Dickdarmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten Darmkrebs haben.
2. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 haben.
3. Die Patienten müssen mindestens zuvor mit einem Fluoropyrimidin und entweder Oxaliplatin oder Irinotecan behandelt worden sein.
4. Alter >/=18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung dieser Kombination bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
5. Körpergewicht > 30kg.
6. Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky >/=70 %).
8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert: - Leukozyten >/= 3.000/μl, absolute Neutrophilenzahl >/= 1.500/μl, Hämoglobin >/= 9,0 g/dl, Thrombozyten >/=75.000/mcL, Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Normalgrenzen (Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom sind mit Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl geeignet), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 x institutionelle ULN (</= 5, wenn Lebermetastasen vorhanden sind), Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER, Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach Cockcroft-Gault oder 24-Stunden-Urinsammlung.
9. Bekannter MSS-Status entweder durch IHC oder PCR. Bekannter oder auswertbarer BRAF- und KRAS-Status.
10. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Probanden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen: -- Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormone aufweisen im postmenopausalen Bereich für die Anstalt oder einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie).
11. Einschluss Nr. 10, Fortsetzung – Frauen >/= 50 Jahre würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen für 12 Monate oder länger amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 hatten vor einem Jahr, hatten eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr oder hatten eine chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren und wird aus der Studie ausgeschlossen.
13. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
14. Bereitschaft zu 2 Tumorbiopsien; die erste vor und die zweite während der Therapie (optional für alle Patienten und kann obligatorisch werden, um sicherzustellen, dass bei 15 Patienten bei MTD gepaarte Biopsien durchgeführt werden).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Chemotherapie erhalten haben.
2. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad >/=2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten: -- Patienten mit Neuropathie Grad >/=2 werden von Fall zu Fall bewertet - fallbezogen nach Rücksprache mit dem Studienleiter.-- Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden.
3. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
4. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
5. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder leptomeningealer Karzinomatose werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten.
6. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >/= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.
7. Vorgeschichte einer Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung (ILD).
8. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
9. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, einschließlich Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn); Patienten mit symptomatischer Erkrankung in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) und Zentralnervensystem- oder motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs sind (z. B. Guillain-Barré-Syndrom). , Myasthenia gravis, Multiple Sklerose). Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Psoriasis und anderen leichten Autoimmunerkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
10. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
11. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Probanden sollten, falls sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
12. Vorherige Exposition gegenüber T-Zell-Checkpoint-Inhibitor-Therapien.
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienanforderungen, erhöhen das Risiko des Auftretens von unerwünschten Ereignissen erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
15. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis bei Patienten mit Verdacht auf eine aktive Infektion umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
16. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation anzuwenden.
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.