Исследование дурвалумаба (MEDI4736) (анти-PD-L1) и траметиниба (MEKi) при MSS метастатическом раке толстой кишки

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический колоректальный рак.
2. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
3. Пациенты должны иметь как минимум предшествующее лечение фторпиримидином и либо оксалиплатином, либо иринотеканом.
4. Возраст >/=18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании этой комбинации у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
5. Масса тела > 30 кг.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев.
7. Статус производительности по ECOG 0–1 (по Карновскому >/= 70%).
8. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже: - лейкоциты >/=3000/мкл, абсолютное количество нейтрофилов >/=1500/мкл, гемоглобин >/=9,0 г/дл, Тромбоциты>/=75 000/мкл, общий билирубин <1,5 X нормальные пределы учреждения (субъекты с известным синдромом Жильбера подходят с общим билирубином <3,0 мг/дл), АСТ (SGOT)/ALT (SGPT) </=2,5 X ВГН учреждения (</= 5 при наличии метастазов в печень), креатинин в пределах нормы учреждения ИЛИ, клиренс креатинина > 40 мл/мин по Кокрофту-Голту или 24-часовому сбору мочи.
9. Известный статус MSS с помощью IHC или PCR. Известный или оцениваемый статус BRAF и KRAS.
10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования: -- Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них есть уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
11. Включение № 10 (продолжение) -- Женщины >/= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менопаузами >1 год назад, менопауза, вызванная химиотерапией, с последними менструациями >1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
12. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу и будет исключена из исследования.
13. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
14. Готовность к 2 биопсии опухоли; первый до и второй во время терапии (необязательный для всех пациентов и может стать обязательным, чтобы обеспечить парную биопсию у 15 пациентов в MTD).

Критерий исключения:

1. Пациенты, прошедшие химиотерапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
2. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade >/=2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения: -- Субъекты с нейропатией Grade >/=2 будут оцениваться в индивидуальном порядке. -основа дела после консультации с главным следователем.-- Субъекты с необратимой токсичностью, обострение которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.
3. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
4. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
5. Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальным карциноматозом будут исключены из этого клинического исследования. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.
6. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >/= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
7. Пневмонит или интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе.
8. История аллогенной трансплантации органов.
9. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, включая пациентов с воспалительным заболеванием кишечника в анамнезе (язвенный колит или болезнь Крона); пациенты с симптомами заболевания в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера) и нейропатия центральной нервной системы или двигательная нейропатия, считающаяся аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре). миастения, рассеянный склероз). Субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, болезнью Грейвса, тиреоидитом Хашимото, псориазом и другими легкими аутоиммунными заболеваниями, не требующими системного лечения, могут быть включены по усмотрению исследователя.
10. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
11. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
12. Предварительное воздействие терапии ингибиторами контрольных точек Т-клеток.
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требования исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
14. История активного первичного иммунодефицита.
15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой для пациентов с подозрением на активную инфекцию), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С, или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
16. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемых препаратов.
17. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.