Studio di Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) e Trametinib (MEKi) nel carcinoma del colon metastatico MSS

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
3. I pazienti devono aver ricevuto almeno un trattamento precedente con una fluoropirimidina e oxaliplatino o irinotecan.
4. Età >/=18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di questa combinazione in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
5. Peso corporeo > 30 kg.
6. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
7. Performance status ECOG 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito: - Leucociti >/=3.000/mcL, conta assoluta dei neutrofili >/=1.500/mcL, emoglobina >/=9,0 g/dL, Piastrine >/=75.000/mcL, bilirubina totale < 1,5 X limiti normali istituzionali (soggetti con sindrome di Gilbert nota sono idonei con bilirubina totale < 3,0 mg/dL), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X ULN istituzionale (</= 5 se sono presenti metastasi epatiche), creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE, clearance della creatinina > 40 ml/min secondo Cockcroft-Gault o raccolta delle urine delle 24 ore.
9. Stato MSS noto mediante IHC o PCR. Stato BRAF e KRAS noto o valutabile.
10. Evidenza di stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per soggetti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età: -- Le donne di età inferiore ai 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
11. Inclusione n. 10 (continua) -- Le donne >/=50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni >1 anno fa, ha avuto la menopausa indotta dalla chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa, o è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
12. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante e sarà rimossa dallo studio.
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
14. Disponibilità a sottoporsi a 2 biopsie tumorali; il primo prima e il secondo durante la terapia (facoltativo per tutti i pazienti e può diventare obbligatorio per garantire a 15 pazienti al MTD le biopsie accoppiate).

Criteri di esclusione:

1. - Pazienti sottoposti a chemioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
2. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE >/=2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione: -- I soggetti con neuropatia di Grado >/=2 saranno valutati caso per caso -base del caso dopo aver consultato il ricercatore principale.-- I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il ricercatore principale.
3. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
4. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
5. I pazienti con metastasi cerebrali note o carcinomatosi leptomeningea saranno esclusi da questo studio clinico. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
6. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >/= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia.
7. Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale (ILD).
8. Storia del trapianto di organi allogenici.
9. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta compresi i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa o morbo di Crohn); pazienti con una storia di malattia sintomatica (per es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune (per es., granulomatosi di Wegener) e sistema nervoso centrale o neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (per es., sindrome di Guillain-Barré , miastenia grave, sclerosi multipla). I soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, morbo di Grave, tiroidite di Hashimoto, psoriasi e altre malattie autoimmuni lievi che non richiedono un trattamento sistemico possono iscriversi a discrezione dello sperimentatore.
10. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone >10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
11. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
12. Precedente esposizione a terapie con inibitori del checkpoint delle cellule T.
13. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con requisiti dello studio, aumentano sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettono la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
15. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale per i pazienti sospettati di avere un'infezione attiva), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
16. - Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
17. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.