Durvalumab (MEDI4736) 和 TREmelimumab 用于新辅助膀胱癌患者 (DUTRENEO) (DUTRENEO)
DUTRENEO 试验：一项在新辅助膀胱癌患者中使用 DUrvalumab (MEDI4736) 和 TREMelimumab 使方法个体化的前瞻性研究。
在局限性/局部晚期尿路上皮癌的治疗中，有几个问题尚未解决，例如基于顺铂的化疗在辅助或新辅助治疗中的获益有限，难以确定哪些人群真正受益于围手术期治疗以及哪些分子标记可以帮助我们预测对这种治疗的反应，以便更好地选择患者。 另一方面，并非所有患者都适合以顺铂为基础的化疗，而且卡铂的活性不具有可比性，因此迫切需要寻找其他药物来为这些患者提供治疗机会。
在转移性疾病的背景下，免疫疗法作为单一疗法已经能够改变这种疾病的自然病程，但与双免疫检查点抑制剂的组合也正在评估中，并取得了有希望的结果。 即使是这种治疗策略也正在推进到尿路上皮肿瘤的辅助和新辅助治疗的背景下。 从这个意义上说，一方面，本研究作为新辅助治疗的研究，构成了定义膀胱癌分子表型的机会，因为本研究的设计将允许双方评估药物的疗效。肿瘤是可手术的，并对这些患者的肿瘤组织中的生物标志物进行广泛的分析，并对基于免疫的治疗活性进行体内评估。 另一方面，它允许评估双免疫检查点抑制剂的策略，该策略已经在转移性疾病中表现出活性，并考虑到围手术期标准化疗的适度益处：肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 总生存期适度增加，但只有一部分符合条件的患者有资格接受它。 此外，在 MIBC 患者中，单纯根治性膀胱切除术的 5 年复发率为 10-50%。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Badalona、西班牙
- Ico Badalona
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Barcelona、西班牙
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic
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L'Hospitalet De Llobregat、西班牙
- ICO l'Hospitalet
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Madrid、西班牙
- Hospital Ramon y Cajal
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Madrid、西班牙
- Hospital 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid、西班牙
- MD Anderson Cancer Center
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Santander、西班牙
- Hospital Marqués de Valdecilla
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Valencia、西班牙
- Instituto Valenciano de Oncología
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 男性和女性受试者；进入研究时年龄≥18岁。
- 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前，受试者必须提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和跟进。
- 受试者必须有泌尿道尿路上皮（包括膀胱、输尿管、尿道和肾盂）移行细胞癌的组织学文件（膀胱镜检查和活检或细胞学阳性）。
- 患者必须已确认 cT2-T4 N0-1 M0（TNM 分类）。
- 福尔马林固定和石蜡包埋块中用于生物标志物研究的存档肿瘤样本。
- 体重>30kg
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
- 至少12周的预期寿命
足够的器官功能取决于：
a) 血液学（在研究产品首次给药前 28 天内没有生长因子或输血支持）
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L)。
- 血小板 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 GI/L)
- 血红蛋白 ≥ 9 克/分升（≥ 90 克/升）
肝脏：
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 x 正常值上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN。
- 总胆红素≤1.5×正常值上限。 对于患有吉尔伯特病的受试者≤ 3 mg/dL（≤ 51.3 μmol/L）。
肾脏：
a) 通过 Cockcroft-Gault 公式计算的 CrCl 或 24 小时尿液 CrCl>40 mL/min 或计算的肌酐清除率 CL>40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率
- 空腹血清甘油三酯 ≤ 2.5 × 正常上限和总胆固醇 ≤ 300 mg/dL (≤ 7.75 mmol/L)。 允许使用降脂药物。
- HbA1c ≤ 8%。
- 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。
排除标准：
- 肿瘤样本中纯腺癌、纯鳞状细胞癌或主要的小细胞癌或肉瘤样特征的组织学。
- 在放射学评估中确定的原发肿瘤部位以外的任何转移性病灶的证据。
在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：
- 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）。
- 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效物。
- 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。
- 既往接受过 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂治疗，包括 durvalumab 和 tremelimumab。
- 用于癌症治疗的任何同步化疗、免疫疗法 (IMT) 或生物或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。
- 对任何未知过敏原或研究药物制剂的任何成分有严重过敏反应史（即 4 级过敏，受试者在接受支持性治疗后 6 小时内未恢复的过敏反应）。
活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：
- 白斑或脱发患者
- 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
- 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
- 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
- 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
- 研究随机化后 4 周内进行大手术。
- 先前需要造血干细胞拯救的大剂量化疗。
- 对> 25％的骨髓进行过先前的放射治疗。
- 目前正在接受另一项临床试验的治疗。
- 在过去 3 年内诊断出任何第二种恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外。
- 在开始研究治疗之前的 12 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）或肺栓塞。
- 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期≥470 毫秒，根据 3 个心电图 (ECG) 计算得出。
任何未解决的毒性 美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 先前抗癌治疗的≥2 级，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
- 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
- 只有在与研究医师协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
- 无法通过药物控制的高血压（尽管进行了最佳药物治疗仍>150/100 mmHg）
- 当前使用治疗剂量的 Coumadin 进行治疗（允许每天 2 mg PO 的低剂量 Coumadin 用于预防深静脉血栓形成）。
- 活动性原发性免疫缺陷病史
- 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 (TB) 检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
- 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、慢性或活动性乙型或丙型肝炎或活动性甲型肝炎呈阳性。
- 在第一剂研究产品前 30 天内收到减毒活疫苗。
- 怀孕或哺乳。 所有具有生殖潜能的女性患者在随机分组前必须进行阴性妊娠试验（血清或尿液）。
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，或实验室异常，根据研究者的判断，这些异常会导致与研究参与或研究药物给药相关的额外风险，或者根据研究者的判断，这会使患者不适合进入这项研究。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会导致限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
- 软脑膜癌病史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：以顺铂为基础的新辅助化疗
分配给对照组的患者将接受以下任何一种基于顺铂的新辅助治疗： 方案 1：吉西他滨 + 顺铂 方案 2：甲氨蝶呤 + 长春碱 + 阿霉素 + 顺铂 方案 3：吉西他滨 + 紫杉醇 + 顺铂 |
方案 1：21 天治疗周期 x 3 个周期。
方案 3：21 天治疗周期 x 3 个周期
其他名称：
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实验性的：Durvalumab 加 Tremelimumab
随机分配到实验组的患者将每 4 周接受 28 天治疗周期 x 3 个周期的 Durvalumab + Tremelimumab 75 mg
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Durvalumab 1500 mg 每 4 周 x 3 个周期
Tremelimumab 75 mg 每 4 周 x 3 个周期
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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抗肿瘤活性
大体时间：20周
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基于手术标本病理检查的残留病灶证据
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20周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体客观缓解率
大体时间：20周
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根据 RECIST v1.1 的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的数量。
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20周
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无病生存
大体时间：2年
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根据 RECIST v1.1 的疾病复发次数或因任何原因死亡，以先发生者为准
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2年
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总生存期
大体时间：2年
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任何原因造成的死亡人数
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2年
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不良事件发生率
大体时间：20周
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使用美国国家癌症研究所通用毒性标准 (CTC) 的每位患者的不良事件数
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20周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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反应的生物标志物
大体时间：20周
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外周血和肿瘤活检标本中反应的候选生物标志物，可以前瞻性地识别最有可能对治疗有反应的受试者
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20周
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生物标志物表达
大体时间：20周
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接受治疗的患者的治疗前和治疗后肿瘤样本中生物标志物表达的变化。
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20周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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