Durvalumab (MEDI4736) og TREmelimumab hos NEOadjuverende blærekræftpatienter (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige og kvindelige emner; alder ≥ 18 år ved studiestart.
2. Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer, og skal være villige til at overholde behandling og opfølgning.
3. Forsøgspersoner skal have histologisk dokumentation for overgangscellekarcinom i urothelium (inklusive urinblæren, urinlederen, urinrøret og nyrebækkenet) i urinvejene (cystoskopi og biopsi eller positiv cytologi).
4. Patienterne skal have bekræftet cT2-T4 N0-1 M0 (TNM-klassificering).
5. Arkiverede tumorprøver til biomarkørforskning i formalinfikserede og paraffinindlejrede blokke.
6. Kropsvægt >30 kg
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levetid på mindst 12 uger

9. Tilstrækkelig organfunktion som bestemt af:

   a) Hæmatologisk (uden vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 28 dage før første dosis af forsøgsprodukt)

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
   • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L)
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)

10. Hepatisk:

    1. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤5x ULN.
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse. For personer med Gilberts sygdom ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 μmol/L).

11. Nyre:

    a) Beregnet CrCl eller 24-timers urin CrCl>40 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

12. Fastende serumtriglycerider ≤ 2,5 × øvre grænse for normalt OG total kolesterol ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). Lipidsænkende medicin er tilladt.
13. HbA1c ≤ 8 %.
14. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

Ekskluderingskriterier:

1. Histologi af rent adenokarcinom, rent planocellulært karcinom eller overvejende småcellet karcinom eller sarcomatoide træk i tumorprøven.
2. Bevis for enhver metastatisk læsion uden for det primære tumorsted identificeret i den radiologiske evaluering.

3. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
4. Tidligere behandling med PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hæmmere, herunder durvalumab og tremelimumab.
5. Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi (IMT) eller biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
6. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner (dvs. grad 4-allergi, anafylaktisk reaktion, hvorfra forsøgspersonen ikke kom sig inden for 6 timer efter indlæggelse af støttende behandling) over for ukendte allergener eller komponenter i undersøgelseslægemiddelformuleringerne.

7. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
8. Større operation inden for 4 uger efter randomisering af undersøgelsen.
9. Tidligere højdosis kemoterapi, der kræver redning af hæmatopoietiske stamceller.
10. Forudgående strålebehandling til >25 % af knoglemarven.
11. Nuværende behandling i et andet klinisk forsøg.
12. Diagnose af enhver anden malignitet inden for de sidste 3 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
13. Enhver af følgende inden for de 12 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli.
14. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er).

15. Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

    • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
    • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
16. Hypertension, der ikke kan kontrolleres med medicin (>150/100 mmHg trods optimal medicinsk behandling)
17. Nuværende behandling med terapeutiske doser af Coumadin (lav dosis Coumadin op til 2 mg PO dagligt til dyb venetromboseprofylakse er tilladt).
18. Anamnese med aktiv primær immundefekt
19. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
20. Kendt positiv for human immundefektvirus (HIV), kronisk eller aktiv hepatitis B eller C eller aktiv hepatitis A.
21. Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsprodukter.
22. Graviditet eller amning. Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) før randomisering.
23. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators vurdering ville medføre en overdreven risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af studielægemidler, eller som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten upassende for at komme ind i denne undersøgelse.
24. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
25. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose