Durwalumab (MEDI4736) i TREmelimumab w NEOadiuwantowej terapii pacjentów z rakiem pęcherza moczowego (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Kryteria przyjęcia:

1. Przedmioty płci męskiej i żeńskiej; wiek ≥ 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów.
2. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych, i muszą być gotowi do przestrzegania leczenia i obserwacji.
3. Pacjenci muszą posiadać dokumentację histologiczną raka przejściowokomórkowego nabłonka dróg moczowych (w tym pęcherza moczowego, moczowodu, cewki moczowej i miedniczki nerkowej) dróg moczowych (cystoskopia i biopsja lub pozytywny wynik cytologii).
4. Pacjenci muszą mieć potwierdzone cT2-T4 N0-1 M0 (klasyfikacja TNM).
5. Archiwalne próbki guzów do badań biomarkerów w bloczkach utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie.
6. Masa ciała >30kg
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni

9. Odpowiednia funkcja narządów określona przez:

   a) Hematologiczne (bez czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzją w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu)

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l).
   • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/l)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)

10. Wątrobiany:

    1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x górna granica normy, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi to być ≤5 x GGN.
    2. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy. Dla pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 μmol/l).

11. Nerkowy:

    a) obliczony CrCl lub 24-godzinny klirens moczu CrCl>40 ml/min lub klirens kreatyniny obliczony CL>40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

12. Stężenie triglicerydów w surowicy na czczo ≤ 2,5 × górna granica normy ORAZ cholesterol całkowity ≤ 300 mg/dl (≤ 7,75 mmol/l). Dozwolone jest stosowanie leków obniżających poziom lipidów.
13. HbA1c ≤ 8%.
14. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Histologia czystego gruczolakoraka, czystego raka płaskonabłonkowego lub dominującego raka drobnokomórkowego lub cech sarkomatoidalnych w próbce guza.
2. Dowody na jakąkolwiek zmianę przerzutową poza ogniskiem guza pierwotnego zidentyfikowane w ocenie radiologicznej.

3. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika.
   • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).
4. Wcześniejsza terapia inhibitorami PD-1, PD-L1 lub CTLA-4, w tym durwalumabem i tremelimumabem.
5. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia (IMT) lub terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insuliny w cukrzycy i hormonalnej terapii zastępczej).
6. Historia ciężkich reakcji alergicznych (tj. alergia 4. stopnia, reakcja anafilaktyczna, po której pacjent nie wyzdrowiał w ciągu 6 godzin od objęcia opieką wspomagającą) na jakiekolwiek nieznane alergeny lub jakiekolwiek składniki formulacji badanego leku.

7. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
8. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od randomizacji do badania.
9. Wcześniejsza chemioterapia dużymi dawkami wymagająca ratowania hematopoetycznych komórek macierzystych.
10. Wcześniejsza radioterapia do >25% szpiku kostnego.
11. Obecne leczenie w innym badaniu klinicznym.
12. Rozpoznanie drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
13. Którekolwiek z poniższych w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający atak niedokrwienny lub zatorowość płucna.
14. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG).

15. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

    • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
16. Nadciśnienie, którego nie można kontrolować lekami (>150/100 mmHg pomimo optymalnej terapii medycznej)
17. Obecne leczenie terapeutycznymi dawkami kumadyny (dozwolona jest niska dawka kumadyny do 2 mg doustnie dziennie w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich).
18. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
19. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik badania antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg)), zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
20. Znany pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), przewlekłego lub czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu A.
21. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów.
22. Ciąża lub karmienie piersią. Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) przed randomizacją.
23. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza spowodowałyby nadmierne ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim o wejście na to badanie.
24. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
25. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych