Durvalumab (MEDI4736) en TREmelimumab bij patiënten met NEOadjuvante blaaskanker (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen; leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
2. Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties, en moeten bereid zijn om te voldoen aan de behandeling en follow-up.
3. Proefpersonen moeten histologische documentatie hebben van overgangscelcarcinoom van het urotheel (inclusief de urineblaas, ureter, urethra en nierbekken) van de urinewegen (cystoscopie en biopsie of positieve cytologie).
4. Patiënten moeten cT2-T4 N0-1 M0 (TNM-classificatie) hebben bevestigd.
5. Archivering van tumormonsters voor biomarkeronderzoek in formaline-gefixeerde en in paraffine ingebedde blokken.
6. Lichaamsgewicht >30kg
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting van minimaal 12 weken

9. Adequate orgaanfunctie zoals bepaald door:

   a) Hematologisch (zonder groeifactor of transfusieondersteuning binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct)

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L)
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)

10. Lever:

    1. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 x bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn.
    2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal. Voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 μmol/l).

11. nier:

    a) Berekende CrCl of 24-uurs urine CrCl>40 ml/min of berekende creatinineklaring CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

12. Nuchtere serumtriglyceriden ≤ 2,5 × bovengrens van normaal EN totaal cholesterol ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). Lipidenverlagende medicatie is toegestaan.
13. HbA1c ≤ 8%.
14. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.

Uitsluitingscriteria:

1. Histologie van zuiver adenocarcinoom, zuiver plaveiselcelcarcinoom of overheersend kleincellig carcinoom of sarcomatoïde kenmerken in het tumormonster.
2. Bewijs van een metastatische laesie buiten de plaats van de primaire tumor geïdentificeerd in de radiologische evaluatie.

3. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag.
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
4. Eerdere therapie met PD-1-, PD-L1- of CTLA-4-remmers, waaronder durvalumab en tremelimumab.
5. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie (IMT) of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.
6. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties (dwz graad 4 allergie, anafylactische reactie waarvan de proefpersoon niet herstelde binnen 6 uur na instelling van ondersteunende zorg) op onbekende allergenen of componenten van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel.

7. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
8. Grote operatie binnen 4 weken na randomisatie van de studie.
9. Voorafgaande hooggedoseerde chemotherapie waarvoor hematopoëtische stamcelredding nodig was.
10. Eerdere radiotherapie tot >25% van het beenmerg.
11. Huidige behandeling in een ander klinisch onderzoek.
12. Diagnose van een tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de cervix.
13. Een van de volgende symptomen binnen de 12 maanden voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, congestief hartfalen, cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval of longembolie.
14. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's).

15. Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

    • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
    • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
16. Hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden door medicijnen (>150/100 mmHg ondanks optimale medische therapie)
17. Huidige behandeling met therapeutische doses Coumadin (een lage dosis Coumadin tot 2 mg oraal per dag voor profylaxe van diepe veneuze trombose is toegestaan).
18. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
19. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
20. Bekend positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), chronische of actieve hepatitis B of C of actieve hepatitis A.
21. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproducten.
22. Zwangerschap of borstvoeding. Alle vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine) voorafgaand aan randomisatie.
23. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een verhoogd risico zou opleveren in verband met deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
24. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
25. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose