Durvalumab (MEDI4736) et TREmelimumab chez les patients atteints d'un cancer de la vessie NEOadjuvant (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins et féminins ; âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
2. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage, et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi.
3. Les sujets doivent avoir une documentation histologique du carcinome à cellules transitionnelles de l'urothélium (y compris la vessie, l'uretère, l'urètre et le bassinet) des voies urinaires (cystoscopie et biopsie ou cytologie positive).
4. Les patients doivent avoir confirmé cT2-T4 N0-1 M0 (classification TNM).
5. Archivage d'échantillons tumoraux pour la recherche de biomarqueurs dans des blocs fixés au formol et inclus en paraffine.
6. Poids corporel> 30 kg
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines

9. Fonction organique adéquate déterminée par :

   a) Hématologique (sans facteur de croissance ni support transfusionnel dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental)

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
   • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L)
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)

10. Hépatique:

    1. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN.
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 μmol/L).

11. Rénal:

    a) ClCr calculée ou ClCr des urines sur 24 heures > 40 mL/min ou Clairance de la créatinine calculée CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

12. Triglycérides sériques à jeun ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale ET cholestérol total ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). Les médicaments hypolipémiants sont autorisés.
13. HbA1c ≤ 8 %.
14. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale.

Critère d'exclusion:

1. Histologie d'un adénocarcinome pur, d'un carcinome épidermoïde pur ou d'un carcinome à petites cellules prédominant ou de caractéristiques sarcomatoïdes dans l'échantillon de tumeur.
2. Preuve de toute lésion métastatique en dehors du site tumoral primaire identifié lors de l'évaluation radiologique.

3. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire).
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).
4. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, y compris durvalumab et tremelimumab.
5. Toute chimiothérapie, immunothérapie (IMT) ou thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (p. ex., insuline pour le diabète et hormonothérapie substitutive) est acceptable.
6. Antécédents de réactions allergiques graves (c'est-à-dire, allergie de grade 4, réaction anaphylactique dont le sujet ne s'est pas remis dans les 6 heures suivant l'institution de soins de soutien) à des allergènes inconnus ou à des composants des formulations médicamenteuses à l'étude.

7. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la randomisation de l'étude.
9. Antécédents de chimiothérapie à haute dose nécessitant le sauvetage de cellules souches hématopoïétiques.
10. Radiothérapie antérieure à > 25 % de la moelle osseuse.
11. Traitement en cours sur un autre essai clinique.
12. Diagnostic de toute deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
13. L'un des événements suivants dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire.
14. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculée à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG).

15. Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

    • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
16. Hypertension non contrôlée par des médicaments (>150/100 mmHg malgré un traitement médical optimal)
17. Traitement actuel avec des doses thérapeutiques de Coumadin (une faible dose de Coumadin jusqu'à 2 mg PO par jour pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde est autorisée).
18. Antécédents d'immunodéficience primaire active
19. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface (HBsAg) du virus de l'hépatite B (HBV)), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
20. Connu positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C chronique ou active ou l'hépatite A active.
21. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de produits expérimentaux.
22. Grossesse ou allaitement. Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant la randomisation.
23. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire qui conférerait, de l'avis de l'investigateur, un excès de risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans cette étude.
24. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
25. Antécédents de carcinose leptoméningée