Durvalumab (MEDI4736) a TREmelimumab u pacientů s NEOadjuvantním karcinomem močového měchýře (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské a ženské subjekty; věk ≥ 18 let v době vstupu do studia.
2. Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení, a musí být ochotni podřídit se léčbě a sledování.
3. Subjekty musí mít histologickou dokumentaci karcinomu z přechodných buněk urotelu (včetně močového měchýře, močovodu, močové trubice a ledvinové pánvičky) močového traktu (cystoskopie a biopsie nebo pozitivní cytologie).
4. Pacienti musí mít potvrzenou cT2-T4 N0-1 M0 (klasifikace TNM).
5. Archivní vzorky nádorů pro výzkum biomarkerů ve formalínem fixovaných a parafínových blocích.
6. Tělesná hmotnost > 30 kg
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů

9. Přiměřená funkce orgánů, jak je stanoveno:

   a) Hematologické (bez růstového faktoru nebo transfuzní podpory během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku)

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l).
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)

10. Jaterní:

    1. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy. Pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 μmol/l).

11. Renální:

    a) Vypočtený CrCl nebo 24hodinový CrCl v moči > 40 ml/min nebo Vypočtená clearance kreatininu CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

12. Sérové ​​triglyceridy nalačno ≤ 2,5 × horní hranice normy A celkový cholesterol ≤ 300 mg/dl (≤ 7,75 mmol/L). Léky snižující hladinu lipidů jsou povoleny.
13. HbA1c ≤ 8 %.
14. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

Kritéria vyloučení:

1. Histologie čistého adenokarcinomu, čistého spinocelulárního karcinomu nebo převládajícího malobuněčného karcinomu nebo sarkomatoidních znaků ve vzorku nádoru.
2. Důkaz jakékoli metastatické léze mimo místo primárního nádoru identifikované v radiologickém hodnocení.

3. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
4. Předchozí léčba inhibitory PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4, včetně durvalumabu a tremelimumabu.
5. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie (IMT) nebo biologická nebo hormonální léčba rakoviny. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulin pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
6. Závažné alergické reakce v anamnéze (tj. alergie 4. stupně, anafylaktická reakce, ze které se subjekt nezotavil do 6 hodin od zahájení podpůrné péče) na jakékoli neznámé alergeny nebo jakékoli složky formulací studovaného léčiva.

7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
8. Velká operace do 4 týdnů od randomizace studie.
9. Předchozí vysokodávkovaná chemoterapie vyžadující záchranu hematopoetických kmenových buněk.
10. Před radiační terapií > 25 % kostní dřeně.
11. Současná léčba v jiné klinické studii.
12. Diagnóza jakékoli druhé malignity během posledních 3 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
13. Cokoli z následujícího během 12 měsíců před zahájením studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky nebo plicní embolie.
14. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG).

15. Jakákoli nevyřešená toxicita Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

    • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
    • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
16. Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (>150/100 mmHg i přes optimální léčebnou terapii)
17. Současná léčba terapeutickými dávkami Coumadinu (nízká dávka Coumadinu do 2 mg PO denně pro profylaxi hluboké žilní trombózy je povolena).
18. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
19. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV Ribonukleovou kyselinu (RNA).
20. Známý pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), chronickou nebo aktivní hepatitidu B nebo C nebo aktivní hepatitidu A.
21. Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou hodnocených přípravků.
22. Těhotenství nebo kojení. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít před randomizací negativní těhotenský test (sérum nebo moč).
23. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do tohoto studia.
24. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
25. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze