Durvalumab (MEDI4736) e TREmelimumab nei pazienti con cancro della vescica NEOadiuvante (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi e femmine; età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
2. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.
3. I soggetti devono avere documentazione istologica di carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio (inclusi vescica urinaria, uretere, uretra e pelvi renale) delle vie urinarie (cistoscopia e biopsia o citologia positiva).
4. I pazienti devono avere cT2-T4 N0-1 M0 confermato (classificazione TNM).
5. Campioni tumorali d'archivio per la ricerca sui biomarcatori in blocchi fissati in formalina e inclusi in paraffina.
6. Peso corporeo >30 kg
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

9. Adeguata funzione degli organi determinata da:

   a) Ematologico (senza fattore di crescita o supporto trasfusionale entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale)

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
   • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L)
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)

10. Epatico:

    1. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x limite superiore della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN.
    2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma. Per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 μmol/L).

11. Renale:

    a) CrCl calcolata o CrCl nelle urine delle 24 ore > 40 mL/min o clearance della creatinina calcolata CL > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

12. Trigliceridi sierici a digiuno ≤ 2,5 × limite superiore del normale E colesterolo totale ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). È consentito l'uso di farmaci ipolipemizzanti.
13. HbA1c ≤ 8%.
14. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

Criteri di esclusione:

1. Istologia di adenocarcinoma puro, carcinoma a cellule squamose puro o carcinoma a piccole cellule predominante o caratteristiche sarcomatoidi nel campione tumorale.
2. Evidenza di qualsiasi lesione metastatica al di fuori del sito del tumore primario identificato nella valutazione radiologica.

3. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare).
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente.
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
4. Precedente terapia con inibitori PD-1, PD-L1 o CTLA-4, inclusi durvalumab e tremelimumab.
5. Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia (IMT) o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (p. es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
6. Anamnesi di gravi reazioni allergiche (ad es. allergia di grado 4, reazione anafilattica da cui il soggetto non si è ripreso entro 6 ore dall'istituzione della terapia di supporto) a qualsiasi allergene sconosciuto o qualsiasi componente delle formulazioni del farmaco in studio.

7. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
8. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla randomizzazione dello studio.
9. Precedente chemioterapia ad alte dosi che richiedeva il salvataggio di cellule staminali ematopoietiche.
10. Precedente radioterapia a> 25% del midollo osseo.
11. Trattamento in corso su un altro studio clinico.
12. Diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
13. Qualsiasi delle seguenti condizioni entro i 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio: infarto del miocardio, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare.
14. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da 3 elettrocardiogrammi (ECG).

15. Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado ≥2 da precedente terapia antitumorale con l'eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
16. Ipertensione che non può essere controllata da farmaci (>150/100 mmHg nonostante una terapia medica ottimale)
17. Trattamento in corso con dosi terapeutiche di Coumadin (è consentito un basso dosaggio di Coumadin fino a 2 mg PO al giorno per la profilassi della trombosi venosa profonda).
18. Storia di immunodeficienza primaria attiva
19. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
20. Noto positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite cronica o attiva B o C o epatite attiva A.
21. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di prodotti sperimentali.
22. Gravidanza o allattamento. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) prima della randomizzazione.
23. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, conferirebbero un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
24. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
25. Storia di carcinomatosi leptomeningea