Дурвалумаб (MEDI4736) и ТРЕМелимумаб у пациентов с НЕОадъювантным раком мочевого пузыря (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Критерии включения:

1. Мужские и женские предметы; возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования.
2. Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение.
3. Субъекты должны иметь гистологическую документацию переходно-клеточной карциномы уротелия (включая мочевой пузырь, мочеточник, уретру и почечную лоханку) мочевыводящих путей (цистоскопия и биопсия или положительная цитология).
4. Пациенты должны иметь подтвержденный cT2-T4 N0-1 M0 (классификация TNM).
5. Архивные образцы опухолей для исследования биомаркеров в блоках, фиксированных формалином и парафине.
6. Масса тела >30 кг
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель

9. Адекватная функция органов определяется:

   а) гематологические (без фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта)

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 ГИ/л).
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 GI/л)
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л)

10. Печеночный:

    1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤5x ULN.
    2. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы. Для субъектов с болезнью Жильбера ≤ 3 мг/дл (≤ 51,3 мкмоль/л).

11. Почечная:

    а) Расчетный CrCl или 24-часовой CrCl мочи > 40 мл/мин или Расчетный клиренс креатинина CL > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или сбор 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина

12. Триглицериды сыворотки натощак ≤ 2,5 × верхний предел нормы И общий холестерин ≤ 300 мг/дл (≤ 7,75 ммоль/л). Разрешены гиполипидемические препараты.
13. HbA1c ≤ 8%.
14. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

Критерий исключения:

1. Гистология чистой аденокарциномы, чистой плоскоклеточной карциномы или преобладающей мелкоклеточной карциномы или саркоматоидных признаков в образце опухоли.
2. Доказательства любого метастатического поражения за пределами первичной опухоли, выявленного при радиологической оценке.

3. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента.
   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
4. Предыдущая терапия ингибиторами PD-1, PD-L1 или CTLA-4, включая дурвалумаб и тремелимумаб.
5. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия (IMT), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).
6. Тяжелые аллергические реакции в анамнезе (т.е. аллергия 4 степени, анафилактическая реакция, от которой субъект не выздоровел в течение 6 часов после учреждения поддерживающей терапии) на любые неизвестные аллергены или любые компоненты составов исследуемого препарата.

7. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
8. Крупная операция в течение 4 недель после рандомизации исследования.
9. Предшествующая химиотерапия высокими дозами, требующая восстановления гемопоэтических стволовых клеток.
10. Предшествующая лучевая терапия >25% костного мозга.
11. Текущее лечение в другом клиническом испытании.
12. Диагноз любого второго злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
13. Любое из следующего в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку, или тромбоэмболия легочной артерии.
14. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ).

15. Любая нерешенная токсичность Национальный институт рака (NCI) Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) Степень ≥2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

    • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
16. Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (>150/100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию)
17. Текущее лечение терапевтическими дозами кумадина (допускается низкая доза кумадина до 2 мг перорально в день для профилактики тромбоза глубоких вен).
18. История активного первичного иммунодефицита
19. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген (HBsAg) вируса гепатита В (HBV)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.
20. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), хронический или активный гепатит В или С или активный гепатит А.
21. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемых продуктов.
22. Беременность или кормление грудью. Все женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) до рандомизации.
23. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут привести к повышенному риску, связанному с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для вступления в это исследование.
24. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
25. История лептоменингеального карциноматоза