Durvalumab (MEDI4736) og TREmelimumab hos NEOadjuvante blærekreftpasienter (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige og kvinnelige fag; alder ≥ 18 år ved studiestart.
2. Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer, og må være villige til å følge behandling og oppfølging.
3. Forsøkspersonene må ha histologisk dokumentasjon på overgangscellekarsinom i urothelium (inkludert urinblæren, urinlederen, urinrøret og nyrebekkenet) i urinveiene (cystoskopi og biopsi eller positiv cytologi).
4. Pasienter må ha bekreftet cT2-T4 N0-1 M0 (TNM-klassifisering).
5. Arkiverte tumorprøver for biomarkørforskning i formalinfikserte og parafininnstøpte blokker.
6. Kroppsvekt >30 kg
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levealder på minst 12 uker

9. Tilstrekkelig organfunksjon som bestemt av:

   a) Hematologisk (uten vekstfaktor eller transfusjonsstøtte innen 28 dager før første dose av forsøksproduktet)

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
   • Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)

10. Hepatisk:

    1. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN.
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense. For personer med Gilberts sykdom ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 μmol/L).

11. Nyre:

    a) Kalkulert CrCl eller 24-timers urin CrCl>40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for bestemmelse av kreatininclearance

12. Fastende serumtriglyserider ≤ 2,5 × øvre grense for normalt OG totalkolesterol ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). Lipidsenkende medisiner er tillatt.
13. HbA1c ≤ 8 %.
14. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.

Ekskluderingskriterier:

1. Histologi av rent adenokarsinom, rent plateepitelkarsinom eller dominerende småcellet karsinom eller sarkomatoide trekk i tumorprøven.
2. Bevis for enhver metastatisk lesjon utenfor det primære tumorstedet identifisert i den radiologiske evalueringen.

3. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
4. Tidligere behandling med PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hemmere, inkludert durvalumab og tremelimumab.
5. Enhver samtidig kjemoterapi, immunterapi (IMT), eller biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.
6. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner (dvs. grad 4-allergi, anafylaktisk reaksjon som forsøkspersonen ikke kom seg fra innen 6 timer etter institusjon av støttebehandling) mot ukjente allergener eller komponenter i studiemedikamentformuleringene.

7. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Pasienter med vitiligo eller alopecia
   • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
8. Større operasjon innen 4 uker etter randomisering av studien.
9. Tidligere høydose kjemoterapi som krever hematopoetisk stamcelleredning.
10. Tidligere strålebehandling til >25 % av benmargen.
11. Nåværende behandling på en annen klinisk studie.
12. Diagnostisering av annen malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen.
13. Enhver av følgende innen 12 måneder før start av studiebehandling: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep eller lungeemboli.
14. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG).

15. Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

    • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
    • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
16. Hypertensjon som ikke kan kontrolleres med medisiner (>150/100 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling)
17. Gjeldende behandling med terapeutiske doser av Coumadin (lav dose Coumadin opp til 2 mg PO daglig for dyp venetromboseprofylakse er tillatt).
18. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
19. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
20. Kjent positiv for humant immunsviktvirus (HIV), kronisk eller aktiv hepatitt B eller C eller aktiv hepatitt A.
21. Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av forsøksprodukter.
22. Graviditet eller amming. Alle kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) før randomisering.
23. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, eller laboratorieavvik som etter etterforskerens vurdering vil gi overrisiko forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som etter utforskerens vurdering ville gjøre pasienten upassende for å gå inn i denne studien.
24. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
25. Historie med leptomeningeal karsinomatose