Durvalumabe (MEDI4736) e TREmelimumabe em pacientes com câncer de bexiga NEOadjuvante (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Critério de inclusão:

1. Sujeitos masculinos e femininos; idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.
2. Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento.
3. Os indivíduos devem ter documentação histológica de carcinoma de células transicionais do urotélio (incluindo bexiga urinária, ureter, uretra e pelve renal) do trato urinário (cistoscopia e biópsia ou citologia positiva).
4. Os pacientes devem ter confirmado cT2-T4 N0-1 M0 (classificação TNM).
5. Amostras tumorais de arquivo para pesquisa de biomarcadores em blocos fixados em formol e embebidos em parafina.
6. Peso corporal >30kg
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

9. Função adequada do órgão conforme determinado por:

   a) Hematológicas (sem fator de crescimento ou suporte transfusional nos 28 dias anteriores à primeira dose do produto experimental)

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)

10. Hepático:

    1. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x limite superior do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN.
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal. Para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 μmol/L).

11. Renal:

    a) CrCl calculado ou CrCl na urina de 24 horas>40 mL/min ou Clearance de creatinina calculado CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina

12. Triglicerídeos séricos em jejum ≤ 2,5 × limite superior do normal E colesterol total ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). Medicação hipolipemiante é permitida.
13. HbA1c ≤ 8%.
14. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.

Critério de exclusão:

1. Histologia de adenocarcinoma puro, carcinoma puro de células escamosas ou carcinoma de pequenas células predominante ou características sarcomatoides na amostra do tumor.
2. Evidência de qualquer lesão metastática fora do local do tumor primário identificada na avaliação radiológica.

3. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

   • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
   • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
4. Terapia anterior com inibidores de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, incluindo durvalumabe e tremelimumabe.
5. Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia (IMT) ou terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
6. Histórico de reações alérgicas graves (ou seja, alergia de grau 4, reação anafilática da qual o sujeito não se recuperou em 6 horas após a instituição de cuidados de suporte) a quaisquer alérgenos desconhecidos ou componentes das formulações do medicamento do estudo.

7. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
8. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a randomização do estudo.
9. Quimioterapia de alta dose anterior que requer resgate de células-tronco hematopoiéticas.
10. Radioterapia prévia em >25% da medula óssea.
11. Tratamento atual em outro ensaio clínico.
12. Diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero.
13. Qualquer um dos seguintes dentro dos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar.
14. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs).

15. Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
    • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
16. Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (>150/100 mmHg apesar da terapia médica ideal)
17. O tratamento atual com doses terapêuticas de Coumadin (é permitida uma dose baixa de Coumadin até 2 mg PO diariamente para profilaxia de trombose venosa profunda).
18. História de imunodeficiência primária ativa
19. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície (HBsAg) do vírus da hepatite B (HBV), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucleico (RNA) de HCV.
20. Positivo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C crônica ou ativa ou hepatite A ativa.
21. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose dos produtos experimentais.
22. Gravidez ou amamentação. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes da randomização.
23. Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, transmitiria risco excessivo associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo.
24. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
25. História de carcinomatose leptomeníngea