Durvalumab (MEDI4736) und TREmelimumab bei Patienten mit NEOadjuvantem Blasenkrebs (DUTRENEO) (DUTRENEO)

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Probanden; Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
2. Die Probanden müssen vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung abgeben und bereit sein, die Behandlung und Nachsorge einzuhalten.
3. Die Probanden müssen eine histologische Dokumentation des Übergangszellkarzinoms des Urothels (einschließlich Harnblase, Harnleiter, Harnröhre und Nierenbecken) der Harnwege haben (Zystoskopie und Biopsie oder positive Zytologie).
4. Patienten müssen bestätigtes cT2-T4 N0-1 M0 (TNM-Klassifikation) haben.
5. Archivierte Tumorproben für die Biomarkerforschung in Formalin-fixierten und Paraffin-eingebetteten Blöcken.
6. Körpergewicht >30kg
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

9. Angemessene Organfunktion bestimmt durch:

   a) Hämatologisch (ohne Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats)

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l).
   • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/l)
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)

10. Leber:

    1. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein.
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze. Für Patienten mit Morbus Gilbert ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 μmol/l).

11. Nieren:

    a) Berechnete CrCl oder 24-Stunden-Urin CrCl > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

12. Serumtriglyzeride im Nüchternzustand ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwertes UND Gesamtcholesterin ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). Lipidsenkende Medikamente sind erlaubt.
13. HbA1c ≤ 8 %.
14. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.

Ausschlusskriterien:

1. Histologie von reinem Adenokarzinom, reinem Plattenepithelkarzinom oder überwiegendem kleinzelligem Karzinom oder sarkomatoiden Merkmalen in der Tumorprobe.
2. Nachweis einer metastatischen Läsion außerhalb der primären Tumorstelle, die in der radiologischen Untersuchung identifiziert wurde.

3. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
4. Vorherige Therapie mit PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitoren, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab.
5. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie (IMT) oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
6. Anamnese schwerer allergischer Reaktionen (d. h. Allergie Grad 4, anaphylaktische Reaktion, von der sich das Subjekt nicht innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der unterstützenden Behandlung erholte) auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Studienarzneimittelformulierungen.

7. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
8. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung der Studie.
9. Vorherige Hochdosis-Chemotherapie, die die Rettung hämatopoetischer Stammzellen erforderte.
10. Vorherige Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks.
11. Aktuelle Behandlung in einer anderen klinischen Studie.
12. Diagnose eines zweiten Malignoms innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
13. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, oder Lungenembolie.
14. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs).

15. Jede ungelöste Toxizität des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    • Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
16. Medikamentös nicht kontrollierbarer Bluthochdruck (>150/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie)
17. Derzeitige Behandlung mit therapeutischen Dosen von Coumadin (niedrig dosiertes Coumadin bis zu 2 mg p.o. täglich zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen ist erlaubt).
18. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
19. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
20. Bekanntermaßen positiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV), chronische oder aktive Hepatitis B oder C oder aktive Hepatitis A.
21. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfpräparate.
22. Schwangerschaft oder Stillzeit. Alle weiblichen Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen vor der Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben.
23. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten darstellen oder die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes ungeeignet machen würden für den Einstieg in dieses Studium.
24. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
25. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose