通过预测性个性化决策支持增强患者能力 (PEPPER)

一、PEPPER系统组成部分说明：

决策支持算法 决策支持算法基于基于案例的推理 (CBR)。 CBR 是一种人工智能技术，它试图通过应用从过去遇到的已解决问题中学到的解决方案来解决新遇到的问题。 参数的组合构成了提交给 CBR 算法的案例问题。 使用此信息，该算法将从以前遇到的案例库中找到类似的案例场景，并推荐改进的解决方案（胰岛素剂量）以实现最佳结果（餐后血糖）。 每个新案例都包含有关问题的信息（例如 毛细血管血糖、膳食信息等）、解决方案（推荐的胰岛素剂量）和结果（餐后血糖）。

PEPPER 为每日多次注射 (MDI) 或连续皮下胰岛素输注 (CSII) 疗法提供双重架构。 在这两种情况下，用户都会定期佩戴连续血糖监测仪 (CGM) 和活动监测仪。

手持设备 CSII 版本：手持设备是一种便携式触摸屏设备，可直接与胰岛素泵通信。 它在 PEPPER 中的主要功能是允许用户通过图形界面接受或拒绝由基于 CBR 的决策支持算法计算的推注胰岛素剂量建议来精确管理胰岛素治疗。 此外，它还可以测量并自动记录葡萄糖水平（通过内置血糖 (BG) 条读取器）并允许记录食物摄入量和其他参数。

MDI 版本：该手机是一款市售智能手机，带有在标准操作系统（例如 iPhone 操作系统 (iOS) 或 Android）上本地运行的胰岛素推荐应用程序。 它具有与 CSII 版本相同的功能，只是它没有内置毛细血管血糖 (CBG) 读取器，而是从外部 CBG 监视器无线导入数据。

安全网络服务器修订：手机将用户的病例历史无线报告到安全门户网站，该网站允许临床医生添加新患者，并审查病例以决定应保留哪些病例。 一个案例包含多个参数，例如碳水化合物摄入量、BG 读数、膳食成分、身体活动和激素周期。

安全门户上的个人健康记录允许患者和临床医生查看和更新​​详细历史记录的选定部分。

胰岛素输送系统 MDI：将继续使用他们之前使用的相同胰岛素。 CSII：将使用 Cellnovo 胰岛素泵。

连续葡萄糖监测系统 将在整个临床研究中使用的葡萄糖传感器是 Dexcom 传感器（CE 标记，由 Dexcom 制造）。 该电流与间质液中的葡萄糖浓度成正比，并且至少每 12 小时针对血糖进行一次校准。 Dexcom CGM 数据自动传输到基于网络的安全服务器和安全的 PEPPER 网络门户。 参与者将能够随时查看他们的 CGM 数据，这将在整个研究过程中不断使用。

安全功能 低血糖和高血糖警报将在检测到低血糖和高血糖时提醒用户，使用户能够采取相应行动，使血糖水平回到目标范围。

用于低血糖预测的葡萄糖预测算法 低血糖预测算法将使系统能够自动激活泵参与者的低葡萄糖暂停功能（暂停胰岛素输送，直到葡萄糖水平在目标范围内）和/或触发自适应碳水化合物顾问，这将推荐一份个性化的碳水化合物零食。

胰岛素安全限制 将纳入个性化的最大胰岛素剂量阈值，以防止胰岛素过量。

故障检测 胰岛素泵和 CGM 是成熟的技术，但这些设备中的故障（例如 泵阻塞，传感器灵敏度下降）可能会发生。 故障检测系统将识别此类故障并提醒用户推荐相应的操作以恢复到正常状态。

参与者将有机会全天 24 小时致电医生寻求医疗支持和工程师寻求技术支持。

2.2 招募 这是一项多中心研究，临床研究的招募将在 Institut d'Investigació Biomédica de Girona (IdIBGi)（西班牙）和伦敦帝国理工学院（ICL）（英国）的糖尿病诊所从注册研究数据库中进行以及联系我们的感兴趣的参与者。

2.3 临床研究： 2.3.1 第一阶段

目标：在参与者自己的环境中展示 PEPPER 安全系统（没有 CBR 算法）的安全性和技术概念证明。

主要结果和次要结果在结果测量中定义。

时间尺度：每位参与者将参与 8 周的研究：磨合期（2 周）和干预期（6 周）。 预计完成这一阶段需要 6 个月的时间。

人群：10 名患有 T1DM 的成年人（5 名使用 MDI，5 名使用 CSII）

第 1 次访问：筛选 参加临床研究单位 签署并注明日期的知情同意书 人口统计数据（出生日期、性别、种族和民族） 医疗和手术史以及药物过敏 糖尿病病史详情 月经史和避孕（女性） 药物和补充剂社会史，包括饮酒、吸烟和吸毒习惯 生命体征 心电图 随机静脉血和尿液样本 育龄女性参与者的尿液妊娠试验 基础糖尿病教育修订，必要时调整胰岛素治疗 需要完成的调查问卷 将向参与者提供实时信息(RT) CGM (Dexcom) 将指导参与者如何进行正确的 CGM 校准。 将按照制造商指南中的建议对研究设备进行质量控制测试。将向参与者展示如何自行插入传感器、实时解释 CGM 数据以及设置低血糖和高血糖阈值警报。 警报阈值将设置为 4 毫摩尔/升和 11 毫摩尔/升，并鼓励参与者将其保持在这些水平，而不是将低血糖阈值降低到 3.3 毫摩尔/升以下）参与者使用以下方法完成为期 2 周的磨合期RT-CGM (Dexcom) 和标准推注计算器，以熟悉 RT-CGM 使用 MDI 的参与者将获得研究 CBG 仪 使用 CSII 的参与者将获得 Cellnovo 研究

第 2 次访问：CGM 审查和研究开始 第 1 次访问后 2 周参加 CGM 数据审查 如果需要调整胰岛素治疗 将提供标准化的身体活动监测器，并向参与者展示如何使用它。

打开 PEPPER 手机（禁用 CBR 算法） 将向参与者提供详细的用户指南（Cellnovo、Dexcom CGM、PEPPER 手机）和一份说明表，其中包含研究团队的 24 小时联系信息，以解决任何问题或疑问。

第 3 次访问：2 周访问 在第 2 次访问后 2 周参加临床研究单位 CGM 数据审查 如果需要调整胰岛素治疗 审查任何技术问题。

第 4 次访视：最后一次访视（第 2 次访视后 6 周） CGM 数据审查 关闭 PEPPER 系统并归还设备 参与者恢复到他们通常的治疗 需要完成的问卷调查。

2.3.2 阶段 2：PEPPER 系统的安全性、可行性和可用性的临床评估。

目标：展示整个 PEPPER 系统（与 CBR 算法集成）的安全性和技术概念证明。

主要结果和次要结果在结果测量中定义。

时间尺度和人口与第一阶段相同。

第 1 次访问：筛选 与第 1 阶段相同

访问 2：CGM 审查和研究开始 打开 PEPPER 手机（启用 CBR 算法和 PEPPER 安全系统） 其余步骤与阶段 1 访问 2 相同

第 3 次访问：2 周访问 与第 1 阶段相同 第 3 次访问

第 4 次访视：6 周访视（第 2 次访视后 6 周） 与第 1 阶段相同 第 4 次访视

访问 5：最终访问可用性研究的第 5 步

2.3.3 可用性研究

系统的可用性将在整个临床试验阶段进行评估，并相应地重新开发系统。

目标：评估 PEPPER 手机在一段持续时间内的可用性。

第 1 步：培训观察 参与者将接受设备使用方面的培训。 手机将在培训期间被拍摄下来，以查看正在描述的是哪个方面。

第 2 步：上下文访谈目的是在可用性工程过程的早期阶段收集数据。 它们将用于在日常环境中了解系统所有部分的预期用途以及与安全相关的特性。 面试将是半结构化的，可以选择问题。

第 3 步：日记研究 将通过智能手机以各种格式收集数据。 该研究在背景访谈之后进行，并以退出访谈结束。 还将每周给参与者打电话，以了解他们如何找到推注建议并检查是否没有问题。

数据采集​​。 参与者将被要求在每次使用 PEPPER bolus Advisor 时进行日记记录。 将使用智能手机应用程序收集数据。 它可能采用多种格式，包括照片、语音备忘录、文本。 此外，在每周一次的电话通话后将进行书面记录。

第 4 步：日记离职面谈 目的是深入了解某些日记条目以发现补充信息。 参与者将被要求回顾每一个日记条目，并给出进一步的解释。随后将进行非结构化访谈。

日记将在谈话过程中被拍摄下来，以查看正在描述的条目。

第 5 步：背景小组 可行性研究的所有成员都将被邀请参加在非正式地点举行的社交会议。 会议的目的是验证前面步骤的发现。研究人员将努力在讨论中成为一个不引人注目的旁观者，不提供个人意见，而是倾听共同的问题和主题。

数据采集​​。 数据将以可见的方式收集在记事本或笔记本电脑上。

将在步骤 1-4 中使用录音机收集数据。

2.4 统计 样本量与其他技术试点安全研究相当，是招聘的实际数字，提供了可靠的安全数据。 与常规护理相比，该研究无法显示主要或次要结果的变化，而是对新技术的评估。

2.5 访谈过程中收集的数据的保密性 为确保安全，访谈过程中获得的数据将被加密并安全存储，仅限研究人员访问。 数据将被去识别化，这样只有研究人员才能使用可逆代码将数据链接到所涉及的参与者。 这样做纯粹是为了在不同的访谈中进行比较和评估。 使用这些数据的任何结果出版物都不会识别参与者，如果参与者同意，任何引述都将保持匿名。

2.6 安全网络服务器上的电子数据存储 在处理 PEPPER 系统中保存的医疗数据时，数据安全和隐私将是首要任务。 在临床研究（第 1-2 阶段）期间，匿名临床数据将被输入并存储在安全的网络服务器上。 PEPPER 手机和 Dexcom CGM 系统收集的匿名数据（例如葡萄糖、膳食信息、身体活动、酒精、运动）将自动传输到安全的网络服务器。 为此，将遵守欧盟监管程序（指令 95/46/EC 和 2002/58/EC）。 医疗数据将被存储并防止未经授权的访问；数据传输将受到保护；只有授权用户才能访问服务和存储的数据。 应用程序使用和数据同步需要身份验证。 PEPPER 将根据标准的互操作性指南（例如 HL7)，这样信息就可以在各个组件之间无缝交换。 授权用户将包括来自 PEPPER 合作者的研究团队成员。 协作者将只能查看匿名的 PEPPER 手机数据。

研究产生的数据将由 PEPPER 合作研究团队在各自的地点进行分析。 分析将基于匿名数据，这些数据将在任一临床站点的联席会议期间汇总。

缺失、未使用和伪造的数据将根据个人情况进行评估，并且可能会被忽略、撤回，或者访问可能会在首席研究员裁定的适当理由下从分析中删除。

2.7 不良事件 (AE) 报告程序 将报告所有不良事件。 根据事件的性质，将遵循以下报告程序。 有关不良事件报告的任何问题将首先提交给首席调查员。

非严重 AE：将记录所有此类事件。

严重不良事件 (SAE)：SAE 表格将在 24 小时内填写并传真给首席研究员。 但是，为预先存在的条件进行选择性治疗而住院不需要报告为严重不良事件。

相关和意外 SAE 的报告将在首席研究员意识到该事件后的 15 天内提交。 首席研究员还将通知申办者所有 SAE，首席研究员认为事件是：

“相关”，即任何研究程序的管理结果；和“意外”，即未在方案中列为预期发生的事件 当地研究人员将按照当地研究伦理委员会、申办方和/或研发办公室的要求报告任何 SAE。