ASTX295 在携带野生型 p53 的实体瘤患者中的研究

纳入标准：

年龄

1. 在签署知情同意书时，参与者必须年满 18 岁。

   参与者类型和疾病特征

2. 经组织学或细胞学证实为转移性或不可切除且难治性或经标准可用疗法治疗后复发或标准延长生命措施不可用的晚期实体瘤。

   1. 第一阶段：任何肿瘤类型都符合条件
   2. 2 期：符合条件的肿瘤类型如下：恶性胸膜间皮瘤 (MPM)（队列 1）；脂肪肉瘤（高分化（WD）、去分化（DD）或混合）、内膜肉瘤和其他具有人鼠双分钟 2（MDM2）扩增的肉瘤（队列 2）；多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 和 CDNK2A 功能丧失 (LOF) 的肿瘤，不包括 MPM、脂肪肉瘤、内膜肉瘤和葡萄膜黑色素瘤 (UVM)（队列 3）；具有可能赋予对 ASTX295 敏感性的分子特征的任何实体瘤（队列 4）；葡萄膜黑色素瘤（队列 5）； MDM2 扩增的任何癌症类型，不包括 MPM、肉瘤和 UVM（队列 6）。
3. 记录野生型 TP53 和其他分子特征要求。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 至 2。

5. 可接受的骨髓功能，如下实验室数据所证明：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500 个细胞/mm3
   2. 血小板计数≥100,000 个细胞/mm3
   3. 血红蛋白 >9 克/分升

6. 足够的肝功能证明：

   1. 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）。
   2. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 × ULN（≤ 3 ULN 存在肝转移）。
   3. 血清肌酐≤1.5 × ULN 或计算的肌酐清除率（通过标准 Cockcroft-Gault 公式）≥50 mL/min 或测量的肾小球滤过率≥50 mL/min。

   性别

7. 参与者可以是男性或女性

   知情同意

8. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制，并愿意参与研究。

   只有满足以下所有附加标准，参与者才有资格被纳入研究的第 1 阶段 B 部分：

9. 在协议的第 1 阶段 B 部分（剂量扩展）中，受试者必须有适合活检的疾病病变，并且必须同意并能够接受治疗前和治疗中的活检。

   只有满足以下所有附加标准，参与者才有资格被纳入研究的第 2 阶段：

10. 从存档的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织或通过新鲜活检获得的组织中获取足够的肿瘤标本，以便在中央实验室分析 TP53。
11. 根据方案的适当标准可测量的疾病。

排除标准：

医疗条件

1. 除了正在研究的癌症之外，研究者认为由于全身性疾病导致的医疗风险很低，例如不受控制的感染。
2. 危及生命的疾病、严重的器官系统功能障碍或研究者认为可能危及受试者安全或研究结果的完整性或干扰 ASTX295 的吸收或代谢的其他情况。

3. 心脏病史或有心脏病风险，如以下任何情况所证明：

   1. 左心室射血分数异常。
   2. ≥3级的充血性心力衰竭。
   3. 不稳定的心脏病。
   4. 针对心率 (QTcF)、室性心律失常、临床显着性心动过缓、三度房室 (AV) 传导阻滞、心脏起搏器或除颤器的存在或其他临床显着性心律失常进行校正的长 QT 间期筛查时的病史或证据。
   5. 筛查 12 导联心电图 (ECG)，可测量的 QTcF 间期≥470 毫秒。 （应使用 Fridericia 的公式）。
4. 已知晚期人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（包括艾滋病）：根据 WHO 分类和/或 HIV 相关免疫缺陷的临床分期≥ 3。
5. 已知的活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（非活动性肝炎携带者和具有抗病毒药物无活性复制实验室证据的受试者 - 病毒载量低于检测限度 - 将被允许）。
6. 已知的脑转移，除非之前接受过治疗并且在使用或不使用类固醇的情况下临床稳定至少 4 周。

7. 已知的重大精神疾病或其他情况，例如活跃的酒精或其他药物滥用，调查人员认为，这些疾病使受试者容易面临不遵守协议治疗或评估的高风险。

   先前/伴随治疗

8. 在研究治疗的首次剂量 (ASTX295) 之前指定时间窗内的既往抗癌治疗或疗法，如下所示：

   1. 前 3 周内进行过细胞毒性化疗。 任何遇到的治疗相关毒性（脱发除外）必须稳定或解决至≤1级。
   2. 4 周前接受过单克隆抗体、生物制剂或免疫治疗。 任何遇到的治疗相关毒性必须稳定或解决至≤1级。
   3. 分子靶向药物或其他研究药物，没有延迟毒性的可能性，在研究治疗的首次给药后 4 周内或 5 个半衰期（最少 14 天）内，以较短者为准。 任何遇到的治疗相关毒性必须稳定或解决至≤1级。
   4. 首次给药前 4 周内进行过大手术或放疗（2 周内对单个病灶进行姑息性放疗）。
9. 先前使用 MDM2 拮抗剂治疗

10. 无法吞咽口服药物或无法或不愿遵守与 ASTX295 相关的管理要求。

    如果以下任何附加标准适用，参与者将被排除在研究的第 2 阶段部分之外：

11. 除正在研究的癌症以外的活动性恶性肿瘤（不包括低风险前列腺癌或早期乳腺癌，有或没有激素治疗，皮肤基底细胞癌和浅表性膀胱癌）。