Studie ASTX295 u pacientů se solidními nádory s divokým typem p53

Kritéria pro zařazení:

Stáří

1. Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.

   Typ účastníka a charakteristika onemocnění

2. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory, které jsou metastatické nebo neresekovatelné a jsou refrakterní nebo relabují po léčbě standardními dostupnými terapiemi nebo pro které nejsou k dispozici standardní opatření prodlužující život.

   1. Fáze 1: vhodný je jakýkoli typ nádoru
   2. Fáze 2: vhodné typy nádorů následovně: maligní mezoteliom pleury (MPM) (Kohorta 1); liposarkom (dobře diferencovaný (WD), dediferencovaný (DD) nebo mix), sarkom intimy a další sarkomy s amplifikací lidské myší s dvojitou minutou 2 (MDM2) (Kohorta 2); Glioblastoma multiforme (GBM) a nádory se ztrátou funkce CDNK2A (LOF) s výjimkou MPM, liposarkomu, sarkomu intimy a uveálního melanomu (UVM) (Kohorta 3); jakékoli solidní nádory s molekulárními vlastnostmi, které mohou udělovat citlivost na ASTX295 (Kohorta 4); uveální melanom (Kohorta 5); Jakýkoli typ rakoviny s amplifikací MDM2 kromě MPM, sarkomu a UVM (Kohorta 6).
3. Dokumentovaný divoký typ TP53 a další požadavky na molekulární vlastnosti.
4. Mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

5. Přijatelná funkce kostní dřeně, jak dokládají následující laboratorní údaje:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 buněk/mm3
   2. Počet krevních destiček ≥100 000 buněk/mm3
   3. Hemoglobin > 9 g/dl

6. Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí:

   1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 3 ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
   3. Sérový kreatinin ≤1,5 ​​× ULN NEBO vypočtená clearance kreatininu (podle standardního Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥50 ml/min nebo naměřená rychlost glomerulární filtrace ≥50 ml/min.

   Sex

7. Účastníkem může být muž nebo žena

   Informovaný souhlas

8. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu, a ochoten zúčastnit se studie.

   Účastníci mohou být zahrnuti do fáze 1 části B studie pouze v případě, že platí všechna následující dodatečná kritéria:

9. Ve fázi 1 části B (rozšíření dávky) protokolu musí mít subjekty léze onemocnění, které jsou přístupné biopsii, a musí souhlasit a být schopni podstoupit biopsii před a po léčbě.

   Účastníci jsou způsobilí k zařazení do fáze 2 studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující dodatečná kritéria:

10. Mějte dostatek vzorků nádoru buď z archivní tkáně fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) nebo tkáně získané čerstvou biopsií pro analýzu TP53 v centrální laboratoři.
11. Měřitelné onemocnění podle příslušných kritérií podle protokolu.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky

1. Špatné zdravotní riziko podle názoru výzkumníka v důsledku systémových onemocnění kromě zkoumané rakoviny, například nekontrolované infekce.
2. Život ohrožující onemocnění, významná dysfunkce orgánového systému nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo integritu výsledků studie nebo narušit absorpci nebo metabolismus ASTX295.

3. Srdeční onemocnění v anamnéze nebo riziko srdečního onemocnění, o čemž svědčí některý z následujících stavů:

   1. Abnormální ejekční frakce levé komory.
   2. Městnavé srdeční selhání ≥3. stupně.
   3. Nestabilní srdeční onemocnění.
   4. Anamnéza nebo důkaz při Screeningu o dlouhém QT intervalu korigovaném na srdeční frekvenci (QTcF), ventrikulární arytmie, klinicky významné bradyarytmie, atrioventrikulární (AV) blok třetího stupně, přítomnost kardiostimulátoru nebo defibrilátoru nebo jiné klinicky významné arytmie.
   5. Screeningový 12svodový elektrokardiogram (EKG) s měřitelným intervalem QTcF ≥470 ms. (Měl by se použít Fridericiin vzorec).
4. Známá infekce virem pokročilé lidské imunodeficience (HIV) (včetně AIDS): klinické stadium ≥ 3 podle klasifikace WHO a/nebo imunodeficience spojená s HIV.
5. Povolena bude známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo aktivní virem hepatitidy C (HCV) (neaktivní nosič hepatitidy a jedinci s laboratorním důkazem o žádné aktivní replikaci na antivirotikách – virová zátěž pod limitem detekce).
6. Známé mozkové metastázy, pokud nebyly dříve léčeny a klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů se steroidy nebo bez nich.

7. Známé závažné duševní onemocnění nebo jiné stavy, jako je aktivní zneužívání alkoholu nebo jiných látek, které podle názoru zkoušejícího předurčují subjekt k vysokému riziku nedodržení protokolární léčby nebo hodnocení.

   Předcházející/souběžná terapie

8. Předchozí protinádorové léčby nebo terapie v rámci uvedeného časového okna před první dávkou studijní léčby (ASTX295), a to následovně:

   1. Cytotoxická chemoterapie do 3 týdnů před. Jakákoli toxicita související s léčbou (kromě alopecie) musí být stabilizována nebo vyřešena na ≤ 1. stupeň.
   2. Monoklonální protilátky, biologické přípravky nebo imunoterapie do 4 týdnů před. Jakákoli toxicita související s léčbou musí být stabilizována nebo vyřešena na ≤ 1. stupeň.
   3. Molekulárně cílený lék nebo jiná hodnocená léčiva, bez možnosti opožděné toxicity, do 4 týdnů od první dávky studijní léčby nebo 5 poločasů (minimálně 14 dní), podle toho, co je kratší. Jakákoli toxicita související s léčbou musí být stabilizována nebo vyřešena na ≤ 1. stupeň.
   4. Velký chirurgický zákrok nebo ozařování během 4 týdnů před první dávkou (paliativní radioterapie jedné léze během 2 týdnů).
9. Předchozí léčba antagonistou MDM2

10. Neschopnost polknout perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání související s ASTX295.

    Účastníci jsou vyloučeni z fáze 2 části studie, pokud platí některé z následujících dodatečných kritérií:

11. Aktivní malignita jiná než studovaná rakovina (vylučuje nízkorizikový karcinom prostaty nebo časný karcinom prsu s hormonální terapií nebo bez ní, bazaliom kůže a povrchový karcinom močového měchýře).