Studio di ASTX295 in pazienti con tumori solidi con wild-type p53

Criterio di inclusione:

Età

1. Il partecipante deve avere almeno 18 anni di età, al momento della firma del consenso informato.

   Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia

2. Avere tumori solidi avanzati istologicamente o citologicamente confermati che sono metastatici o non resecabili e sono refrattari o sono recidivati ​​dopo il trattamento con terapie standard disponibili o per i quali non sono disponibili misure standard di prolungamento della vita.

   1. Fase 1: qualsiasi tipo di tumore è ammissibile
   2. Fase 2: tipi di tumore ammissibili come segue: mesotelioma pleurico maligno (MPM) (Coorte 1); Liposarcoma (ben differenziato (WD), de-differenziato (DD) o misto), sarcoma intimale e altri sarcomi con amplificazione umana murina doppio minuto 2 (MDM2) (Coorte 2); Glioblastoma multiforme (GBM) e tumori con perdita di funzione CDNK2A (LOF) esclusi MPM, liposarcoma, sarcoma intimale e melanoma uveale (UVM) (Coorte 3); eventuali tumori solidi con caratteristiche molecolari che possono conferire sensibilità ad ASTX295 (Coorte 4); Melanoma uveale (Coorte 5); Qualsiasi tipo di cancro con amplificazione MDM2 esclusi MPM, sarcoma e UVM (Coorte 6).
3. TP53 wild-type documentato e altri requisiti di caratteristiche molecolari.
4. Avere un Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2.

5. Funzione accettabile del midollo osseo, come evidenziato dai seguenti dati di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/mm3
   2. Conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3
   3. Emoglobina >9 g/dL

6. Adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

   1. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN).
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN (≤ 3 ULN in presenza di metastasi epatiche).
   3. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN OPPURE clearance della creatinina calcolata (mediante la formula standard di Cockcroft-Gault) di ≥50 ml/min o velocità di filtrazione glomerulare misurata di ≥50 ml/min.

   Sesso

7. Il partecipante può essere maschio o femmina

   Consenso informato

8. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo, e disposti a partecipare allo studio.

   I partecipanti possono essere inclusi nella Fase 1 Parte B dello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri aggiuntivi:

9. Nella Fase 1 Parte B (espansione della dose) del protocollo, i soggetti devono avere lesioni della malattia suscettibili di biopsia e devono essere d'accordo ed essere in grado di sottoporsi a una biopsia prima e durante il trattamento.

   I partecipanti possono essere inclusi nella Fase 2 dello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri aggiuntivi:

10. Avere un campione di tumore sufficiente da tessuto archiviato fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) o tessuto ottenuto da una nuova biopsia per l'analisi di TP53 presso un laboratorio centrale.
11. Malattia misurabile secondo criteri appropriati come da protocollo.

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche

1. Scarso rischio medico secondo l'opinione dello sperimentatore a causa di malattie sistemiche oltre al cancro in studio, ad esempio infezioni incontrollate.
2. - Malattia potenzialmente letale, disfunzione significativa del sistema di organi o altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o l'integrità dei risultati dello studio o interferire con l'assorbimento o il metabolismo di ASTX295.

3. Storia di, o a rischio di, malattia cardiaca, come evidenziato da una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anomala.
   2. Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 3.
   3. Malattia cardiaca instabile.
   4. Anamnesi o evidenza allo screening dell'intervallo QT lungo corretto per la frequenza cardiaca (QTcF), aritmie ventricolari, bradiaritmie clinicamente significative, blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado, presenza di pacemaker cardiaco o defibrillatore o altre aritmie clinicamente significative.
   5. Screening Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con intervallo QTcF misurabile ≥470 msec. (Si dovrebbe usare la formula di Fridericia).
4. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) avanzata nota (incluso AIDS): stadio clinico ≥ 3 secondo la classificazione dell'OMS e/o immunodeficienza associata all'HIV.
5. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C attiva (HCV) (saranno consentiti portatori di epatite inattiva e soggetti con evidenza di laboratorio di mancata replicazione attiva sugli antivirali - carica virale inferiore al limite di rilevamento).
6. Metastasi cerebrali note, a meno che non siano state precedentemente trattate e clinicamente stabili per almeno 4 settimane con o senza steroidi.

7. - Malattia mentale significativa nota o altre condizioni, come alcol attivo o abuso di altre sostanze che, secondo l'opinione dello sperimentatore, predispongono il soggetto ad alto rischio di non conformità con il protocollo trattamento o valutazioni.

   Terapia precedente/concomitante

8. Precedenti trattamenti o terapie antitumorali entro la finestra temporale indicata prima della prima dose del trattamento in studio (ASTX295), come segue:

   1. Chemioterapia citotossica nelle 3 settimane precedenti. Qualsiasi tossicità correlata al trattamento riscontrata (eccetto l'alopecia) deve essere stabilizzata o risolta a ≤ Grado 1.
   2. Anticorpi monoclonali, farmaci biologici o immunoterapia nelle 4 settimane precedenti. Eventuali tossicità correlate al trattamento riscontrate devono essere stabilizzate o risolte a ≤ Grado 1.
   3. Farmaco a bersaglio molecolare o altri farmaci sperimentali, senza il potenziale di tossicità ritardata, entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia il più breve. Eventuali tossicità correlate al trattamento riscontrate devono essere stabilizzate o risolte a ≤ Grado 1.
   4. Chirurgia maggiore o radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose (radioterapia palliativa su una singola lesione entro 2 settimane).
9. Precedente trattamento con antagonista MDM2

10. Incapacità di deglutire farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti amministrativi relativi a ASTX295.

    I partecipanti sono esclusi dalla fase 2 dello studio se si applica uno dei seguenti criteri aggiuntivi:

11. Malignità attiva diversa dal tumore in studio (esclude il carcinoma prostatico a basso rischio o il carcinoma mammario in fase iniziale con o senza terapia ormonale, il carcinoma basocellulare della pelle e il carcinoma superficiale della vescica).