Az ASTX295 vizsgálata vad típusú p53-as szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

Kor

1. A résztvevőnek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor legalább 18 évesnek kell lennie.

   A résztvevő típusa és a betegség jellemzői

2. Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid daganatok vannak, amelyek áttétesek vagy nem reszekálhatók, és refrakterek, vagy kiújultak a rendelkezésre álló szokásos terápiákkal végzett kezelés után, vagy amelyek esetében nem állnak rendelkezésre standard élethosszabbító intézkedések.

   1. 1. fázis: bármely daganattípus alkalmas
   2. 2. fázis: alkalmas daganattípusok az alábbiak szerint: rosszindulatú pleurális mesothelioma (MPM) (1. kohorsz); Liposarcoma (jól differenciált (WD), de-differenciált (DD) vagy keverék), intima szarkóma és egyéb szarkóma, humán egér dupla perc 2 (MDM2) amplifikációval (2. kohorsz); Glioblastoma multiforme (GBM) és CDNK2A funkcióvesztéssel járó daganatok (LOF), kivéve az MPM-et, a liposzarkómát, az intima szarkómát és az uvealis melanomát (UVM) (3. kohorsz); minden olyan molekuláris jellemzővel rendelkező szilárd daganat, amely érzékenységet okozhat az ASTX295-tel szemben (4. kohorsz); Uvealis melanoma (5. kohorsz); Bármilyen MDM2 amplifikációval rendelkező ráktípus, kivéve az MPM-et, a szarkómát és az UVM-et (6. kohorsz).
3. Dokumentált vad típusú TP53 és egyéb molekuláris jellemzők követelményei.
4. A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 és 2 között van.

5. Elfogadható csontvelő-funkció, amint azt a következő laboratóriumi adatok igazolják:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 sejt/mm3
   2. Thrombocytaszám ≥100 000 sejt/mm3
   3. Hemoglobin >9 g/dl

6. Megfelelő májműködés, amit a következők bizonyítanak:

   1. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN).
   2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN (≤ 3 ULN májmetasztázisok jelenlétében).
   3. A szérum kreatinin értéke ≤1,5 ​​× ULN VAGY számított kreatinin-clearance (a standard Cockcroft-Gault képlet szerint) ≥50 ml/perc vagy a mért glomeruláris filtrációs sebesség ≥50 ml/perc.

   Szex

7. A résztvevő lehet férfi vagy nő

   Tájékozott hozzájárulás

8. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen protokollban felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.

   A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálat 1. fázisának B részében, ha az alábbi további kritériumok mindegyike teljesül:

9. A protokoll 1. fázisának B. részében (dózis-kiterjesztés) az alanyoknak olyan betegségekkel kell rendelkezniük, amelyek alkalmasak a biopsziára, és bele kell egyezniük a kezelés előtti és a kezelés alatti biopsziába, és képeseknek kell lenniük rá.

   A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálat 2. fázisában, ha az alábbi további kritériumok mindegyike teljesül:

10. Legyen elegendő tumormintája vagy archív formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetből vagy friss biopsziával nyert szövetből a TP53 elemzéséhez egy központi laboratóriumban.
11. Mérhető betegség a megfelelő kritériumok szerint a protokoll szerint.

Kizárási kritériumok:

Egészségi állapot

1. A vizsgáló véleménye szerint alacsony egészségügyi kockázat a vizsgált rák mellett a szisztémás betegségek, például az ellenőrizetlen fertőzések miatt.
2. Életveszélyes betegség, jelentős szervrendszeri diszfunkció vagy egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát vagy a vizsgálati eredmények integritását, vagy megzavarhatja az ASTX295 felszívódását vagy metabolizmusát.

3. A kórelőzményben szereplő szívbetegség vagy annak kockázata, amit az alábbi állapotok bármelyike ​​bizonyít:

   1. Rendellenes bal kamrai ejekciós frakció.
   2. ≥3. fokozatú pangásos szívelégtelenség.
   3. Instabil szívbetegség.
   4. Anamnézis vagy bizonyíték a szívfrekvencia (QTcF), kamrai aritmiák, klinikailag jelentős bradyarrhythmiák, harmadik fokú atrioventrikuláris (AV) blokk, szívritmus-szabályozó vagy defibrillátor jelenléte, vagy egyéb klinikailag jelentős aritmiák alapján korrigált hosszú QT-intervallum szűrése.
   5. 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) szűrése ≥470 msec mérhető QTcF-intervallumtal. (Fridericia képletét kell használni).
4. Ismert előrehaladott humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (beleértve az AIDS-et is): klinikai stádium ≥ 3 a WHO osztályozása szerint és/vagy HIV-vel összefüggő immunhiány.
5. Ismert aktív hepatitisz B vírus (HBV) vagy aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (inaktív hepatitis hordozó és olyan alanyok, akiknél laboratóriumi bizonyítékok alapján nem replikálódnak aktív vírusellenes szereken – a vírusterhelés a kimutatási határ alatt van – megengedett).
6. Ismert agyi metasztázisok, kivéve, ha korábban kezelték, és legalább 4 hétig klinikailag stabilak szteroiddal vagy anélkül.

7. Ismert, jelentős mentális betegség vagy egyéb állapot, például aktív alkohol- vagy egyéb kábítószer-használat, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálati alanyt a protokoll kezelésének vagy értékeléseinek be nem tartása magas kockázatára hajlamosítja.

   Előzetes/egyidejű terápia

8. Korábbi rákellenes kezelések vagy terápiák a jelzett időablakon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt (ASTX295), az alábbiak szerint:

   1. Citotoxikus kemoterápia előtt 3 héten belül. A kezeléssel összefüggő toxicitásokat (az alopecia kivételével) stabilizálni kell, vagy ≤ 1-es fokozatra kell rendezni.
   2. Monoklonális antitestek, biológiai szerek vagy immunterápia 4 héten belül. A kezeléssel összefüggő bármilyen toxicitást stabilizálni kell, vagy ≤ 1-es fokozatra kell feloldani.
   3. Molekulárisan célzott gyógyszer vagy más vizsgálati gyógyszer, késleltetett toxicitás lehetősége nélkül, a vizsgálati kezelés első dózisát követő 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (legalább 14 nap), attól függően, hogy melyik a rövidebb. A kezeléssel összefüggő bármilyen toxicitást stabilizálni kell, vagy ≤ 1-es fokozatra kell feloldani.
   4. Nagy műtét vagy sugárkezelés az első adagot megelőző 4 héten belül (palliatív sugárkezelés egyetlen lézióig 2 héten belül).
9. Előzetes kezelés MDM2 antagonistával

10. Képtelenség lenyelni a szájon át szedett gyógyszert, vagy képtelen vagy nem hajlandó megfelelni az ASTX295-tel kapcsolatos beadási követelményeknek.

    A résztvevőket kizárják a vizsgálat 2. fázisából, ha a következő további kritériumok bármelyike ​​érvényesül:

11. A vizsgált ráktól eltérő aktív rosszindulatú daganat (kivéve az alacsony kockázatú prosztatarákot vagy a korai emlőrákot hormonterápiával vagy anélkül, a bőr bazálissejtes karcinómáját és a felületes hólyagrákot).