法米替尼加 Camrelizumab 和单独法米替尼以及法米替尼加异环磷酰胺治疗晚期骨肉瘤

纳入标准：

• 提供知情同意并签署知情同意书；
• ≥12岁，男女不限（I期部分仅12-17岁，含12、17岁；II期部分12岁以上）；
• 经组织病理学或细胞学证实的晚期骨肉瘤； （局部肿瘤和肺部孤立性病变必须经病理诊断证实。 多发肺转移不需要病理检查。）
• 未能接受骨肉瘤化疗（包括HD-MTX、蒽环类、DDP和IFO）定义为在辅助化疗和晚期骨肉瘤化疗后6个月内进展，超过6个月进展需要受试者同意或他的法定代表人。
• 至少有一个可测量病灶（符合RECIST v1.1，螺旋CT扫描可测量病灶长径≥10mm或肿大淋巴结短径≥15mm；既往局部治疗病灶可作为靶点根据 RECIST v1.1 确认进展后的病变）；
• 对于局部区域治疗后进展的受试者，局部区域治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）必须至少完成4周在基线放射学扫描之前，根据国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 4.03 版（NCI-CTCAE v4.03），由局部区域治疗引起的任何毒性（脱发除外）必须已解决 ≤ 1 级；
• ECOG-PS评分0-1；
• 预期寿命≥12周；
• 体表面积在1.2平方米以上；
• 具有所需的筛选实验室值，包括以下参数（研究治疗开始前 7 天内）：
• 血液学：（除血红蛋白外，筛选前14天内未输血或使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或使用药物进行矫正）；中性粒细胞绝对计数≥0.75×109/L；血小板计数≥75×109/L；血红蛋白≥80克/升；

血生化：（14天内不输白蛋白）：

血清白蛋白≥25 g/L；血清总胆红素≤1×正常值上限（ULN）；谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和碱性磷酸酶（AKP）≤2.5×ULN；血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或 Cr 清除率 >50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式如下） 男性：Cr 清除率 =（（140-年龄）×体重）/（72×血清 Cr） 女性：Cr 清除率=((140-年龄)×体重)/(72×血清Cr)×0.85 体重单位：kg；血清肌酐单位：mg/mL；

• 育龄妇女：必须同意在签署知情同意书后至少 120 天后停止（避免异性性交）或使用年避孕失败率 < 1% 的避孕方法。 血清人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 测试必须在参加研究前 7 天内呈阴性；受试者不得处于哺乳期。

如果女性受试者有月经，未达到绝经状态（连续≥12个月无月经，除绝经外无其他原因）且未接受绝育手术（如子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术），她将被认为具有生育潜力。

排除标准：

• 5年内或同时发生除晚期骨肉瘤外的其他活动性恶性肿瘤。 已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌均可入组；
• 研究治疗开始前6个月内有消化道出血史或有明确的消化道出血倾向，例如有出血风险的食管和胃底静脉曲张、局部活动性消化性溃疡、持续性大便隐血（+）（大便隐血试验基线阳性可复查，复查仍阳性需行胃十二指肠镜检查；胃十二指肠胃底静脉曲张有出血风险者不能入组）；
• 研究治疗开始前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔或腹膜内脓肿；
• 已知的遗传性或后天性出血（如凝血功能障碍）或血栓形成倾向，如血友病患者；当前或最近（研究治疗开始前 10 天内）使用全剂量口服或静脉内抗凝剂或溶栓药物进行治疗（允许预防性使用低剂量阿司匹林或低分子肝素）；
• 当前或最近（研究治疗开始前 10 天内）使用阿司匹林（> 325 毫克/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑；
• 研究治疗开始前6个月内发生血栓或血栓栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、肺栓塞；
• 未得到很好控制的心脏临床症状或疾病，例如， (1) > 符合纽约心脏协会 (NYHA) 标准或彩色多普勒超声心动图的 II 级心功能不全：LVEF（左心室射血分数）<50%； (2)不稳定型心绞痛； (3) 研究治疗开始前一年内发生心肌梗死； (4) 有临床意义的需要治疗或干预的室上性或室性心律失常； (5)QTc>450ms(男)或QTc>470ms(女)(QTc间期按Fridericia公式计算；QTc异常时，可每隔2分钟检测3次，取平均值采取）；
• 降压药不能很好控制的高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）（根据≥2次测量获得的血压读数的平均值），允许通过使用达到上述参数抗高血压治疗；既往高血压危象或高血压脑病；
• 研究治疗开始前 6 个月内有重大血管疾病（例如，最近几天需要手术修复的主动脉瘤或外周动脉血栓形成）；
• 严重、未治愈或裂开的伤口和活动性溃疡或未经治疗的骨折；
• 研究治疗开始前 4 周内接受过大手术治疗（诊断除外），或预期在研究期间接受大手术；
• 不能或不愿吞服药片、吸收不良综合征或任何影响胃肠道吸收的情况；
• 研究治疗开始前 6 个月内出现肠梗阻和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与原发疾病相关的不完全梗阻或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲；如果受试者在初步诊断时有不完全性梗阻/梗阻综合征/肠梗阻的体征/症状并接受明确（手术）治疗以解决症状，则受试者可以入组；
• 不能用穿刺或近期手术解释的腹腔内积气的证据；
• 以前或目前存在中枢神经系统转移；
• 肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、间质性肺炎、尘肺、药物相关性肺炎、特发性肺炎的既往史或现史，或者对于有活动性肺炎或严重筛选期间胸部计算机断层扫描 (CT) 的肺功能损害可能会干扰疑似药物相关肺毒性的检测和治疗；活动性肺结核；
• 任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史和预期复发（包括但不限于自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退[仅可通过激素替代疗法控制的受试者已注册]);患有白斑病、银屑病、脱发等不需要全身治疗的皮肤病患者，胰岛素控制的I型糖尿病患者或儿童时期哮喘完全痊愈且无需任何干预的患者均可入组；而需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者不能入组；
• 目前正在使用免疫抑制药物，或全身皮质类固醇治疗以达到免疫抑制目的（强的松剂量>10mg/天或等量），并在签署知情同意书前两周内持续使用；
• 在签署知情同意书前两周内使用强效 CYP3A4/CYP2C19 诱导剂，包括利福平（及其类似物）和圣约翰草，或强效 CYP3A4/CYP2C19 抑制剂；
• 已知对任何单克隆抗体或靶向抗血管生成药物有严重过敏史；
• 研究治疗开始前4周内发生严重感染，包括但不限于感染住院、菌血症或严重肺炎并发症；在研究治疗开始前两周内口服或静脉注射治疗性抗生素（例如，接受预防性抗生素以预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化的受试者有资格参与研究）；
• 先天性或获得性免疫缺陷（例如 HIV 感染）；
• 乙型肝炎和丙型肝炎合并感染；
• 既往使用过其他PD-1抗体或其他抗PD-1/PD-L1免疫疗法，或曾使用过其他小分子抗血管生成TKI药物，如帕唑帕尼、索拉非尼；
• 允许对非靶病灶进行姑息性放疗以控制症状，但必须至少在研究治疗开始前2周完成，且放疗引起的不良事件必须已解决/改善至≤CTCAE 1级；
• 在研究治疗开始前 28 天内接受过其他研究性产品的治疗；
• 研究者判断可能影响研究结果或导致研究提前终止的其他因素，如酒精中毒、药物滥用、其他需要伴随治疗的严重疾病（包括精神障碍）、有严重的实验室检查异常、与家人或可能影响受试者安全的社会因素。