Фамитиниб плюс камрелизумаб и фамитиниб отдельно и фамитиниб плюс ифосфамид при распространенной остеосаркоме

Критерии включения:

• Дали информированное согласие и подписали форму информированного согласия;
• ≥12 лет, мужчины и женщины (для этапа I только 12–17 лет, включая 12 и 17 лет; для этапа II — старше 12 лет);
• Гистопатологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая остеосаркома; (Местные опухоли и солитарные легочные поражения должны быть подтверждены патологоанатомическим диагнозом. Множественные легочные метастазы не требуют патологического исследования.)
• Не получающие химиотерапии остеосаркомы (включая HD-MTX, антрациклины, DDP и IFO) определяются как те, у кого прогрессирование происходит в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии и химиотерапии распространенной остеосаркомы, а те, у кого прогрессирование более 6 месяцев, требуют согласия субъекта или его законный представитель.;
• Иметь по крайней мере одно измеримое поражение (в соответствии с RECIST v1.1, большой диаметр ≥10 мм измеримого поражения в спиральной КТ или короткий диаметр увеличенного лимфатического узла ≥15 мм; поражение с предшествующей местной терапией может быть использовано в качестве мишени поражение после подтверждения прогрессирования в соответствии с RECIST v1.1);
• Для субъектов с прогрессированием после местной регионарной терапии местная регионарная терапия (включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии, ТАХЭ, инфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоаблацию или чрескожную инъекцию этанола) должна быть завершена как минимум через 4 недели. до исходного радиологического сканирования, и любая токсичность (за исключением алопеции), вызванная местной регионарной терапией, должна быть разрешена до ≤ степени 1 в соответствии с национальным институтом рака — общие критерии терминологии для нежелательных явлений версии 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• ECOG-PS оценка 0-1;
• С ожидаемой продолжительностью жизни ≥12 недель;
• Площадь поверхности тела более 1,2 м2;
• Иметь необходимые лабораторные показатели скрининга, включая следующие параметры (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения):
• Гематология: (за исключением гемоглобина, отсутствие переливания крови или использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ] или применения препаратов для коррекции в течение 14 дней до скрининга); Абсолютное количество нейтрофилов ≥0,75×109/л; Количество тромбоцитов ≥75×109/л; Гемоглобин ≥80 г/л;

Биохимия крови: (без инфузии альбумина в течение 14 дней):

Альбумин сыворотки ≥25 г/л； Общий билирубин сыворотки ≤1×Верхний предел нормы (ВГН); Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (АКП) ≤2,5×ВГН; Креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс Cr > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта, как показано ниже) Мужчины: клиренс Cr = ((140-возраст) × вес)/(72 × сывороточный Cr) Женщина: клиренс Cr =((140-возраст) ×вес)/(72×сывороточный Cr)×0,85 Единица веса: кг; единица Cr сыворотки: мг/мл;

• Женщины детородного возраста: должны согласиться на воздержание (избегать гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с годовой частотой неэффективных контрацептивов < 1% после подписания формы информированного согласия в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Тест на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови должен быть отрицательным в течение 7 дней до включения в исследование; и субъекты не должны находиться в периоде лактации.

Если у женщины есть менструация, она не достигла постменопаузального состояния (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 месяцев подряд, без другой причины, кроме менопаузы) и не подвергалась операции по стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб или двусторонней овариэктомии), она будет считаться имеющим детородный потенциал.

Критерий исключения:

• Другая активная злокачественная опухоль, кроме запущенной остеосаркомы в течение 5 лет или одновременно. Излеченная локализованная опухоль, например, базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома предстательной железы in situ, карцинома in situ шейки матки, рак молочной железы in situ могут быть зарегистрированы;
• Наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 мес до начала исследуемого лечения или отчетливая тенденция к желудочно-кишечному кровотечению, например, варикозно расширенные вен пищевода и фундального отдела с геморрагическим риском, местно-активная пептическая язва, персистирующая скрытая кровь в кале (+) (анализ кала на скрытую кровь может быть повторен, если он положительный на исходном уровне, и потребуется гастродуоденоскопия [ЭГДС], если он все еще будет положительным при повторном тесте; пациент не может быть включен, если ЭГДС показывает варикозно расширенные вен пищевода и фундального отдела с геморрагическим риском);
• абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшинный абсцесс в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
• Известное генетическое или приобретенное кровотечение (например, нарушение свертывания крови) или склонность к тромбообразованию, например, у пациента с гемофилией; текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) применение полной дозы перорального или внутривенного антикоагулянта или тромболитического препарата с лечебной целью (допускается профилактическое применение низкодозированного аспирина или низкомолекулярного гепарина);
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/сут) или дипиридамола, тиклопидина, клопидогреля и цилостазола;
• Тромбоз или тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, например, нарушение мозгового кровообращения (в том числе транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), эмболия легочной артерии;
• Сердечный клинический симптом или заболевание, которое плохо контролируется, например, (1) > сердечная недостаточность II степени в соответствии с критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или цветной допплеровской эхокардиографией: ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <50%; (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда в течение одного года до начала исследуемого лечения; (4) клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства; (5) QTc > 450 мс (мужчины) или QTc > 470 мс (самки) (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции; если QTc ненормальный, его можно обнаружить три раза с интервалом в 2 минуты, и среднее значение будет взятый);
• Артериальная гипертензия, которую невозможно хорошо контролировать с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.) (на основе среднего значения АД, полученного при ≥2 измерениях), позволяющая достичь вышеуказанных параметров с помощью антигипертензивная терапия; предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия;
• Серьезное сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или тромбоз периферических артерий в последние дни);
• Серьезная, невылеченная или расщепляющаяся рана и активная язва или невылеченный перелом кости;
• Серьезная хирургическая терапия в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (кроме диагноза) или ожидаемая серьезная хирургия во время исследования;
• Неспособность или нежелание глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте;
• Кишечная непроходимость и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая неполную непроходимость, связанную с исходным заболеванием или требующую рутинной парентеральной гидратации, парентерального питания или кормления через зонд; Если субъект имеет признаки/симптомы неполной обструкции/обструктивного синдрома/кишечной непроходимости при первоначальном диагнозе, получает четкую (хирургическую) терапию для устранения симптомов, субъект может быть включен в исследование;
• Данные о внутрибрюшинном пневматозе, который нельзя объяснить пункцией или недавним хирургическим вмешательством;
• Предыдущее или текущее наличие метастазов в центральную нервную систему;
• Наличие в анамнезе легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лекарственного пневмонита, идиопатической пневмонии или допустимого предшествующего лучевого пневмонита в зоне облучения (фиброз) для субъектов с признаками активной пневмонии или серьезной нарушение функции легких при компьютерной томографии (КТ) грудной клетки в период скрининга, что может помешать выявлению и лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с приемом лекарств; активный туберкулез;
• Любое активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе и ожидаемый рецидив (включая, помимо прочего, аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [субъекты, которые можно контролировать только с помощью заместительной гормональной терапии, могут быть зарегистрирован]); могут быть включены субъекты с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения, например, лейкодермия, псориаз, алопеция, лица с контролируемым диабетом I типа инсулином или лица с астмой, которая полностью разрешилась в детстве и не требует какого-либо вмешательства; в то время как субъекты с астмой, нуждающиеся в бронходилататоре для медицинского вмешательства, не могут быть зачислены;
• Текущее использование иммунодепрессантов или системной терапии кортикостероидами для достижения цели иммуносупрессии (преднизолон в дозе >10 мг/день или эквивалент) и продолжительное использование в течение двух недель до подписания формы информированного согласия;
• Использование сильных индукторов CYP3A4/CYP2C19, включая рифампицин (и его аналоги) и зверобой продырявленный, или сильных ингибиторов CYP3A4/CYP2C19 в течение двух недель до подписания формы информированного согласия;
• Известный анамнез серьезной аллергии на любое моноклональное антитело или таргетный антиангиогенный препарат;
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу инфекции, бактериемии или осложнений тяжелой пневмонии; пероральные или внутривенные терапевтические антибиотики в течение двух недель до начала исследуемого лечения (например, субъекты, получающие профилактические антибиотики для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких, имеют право на участие в исследовании);
• Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, ВИЧ-инфекция);
• Комбинированная коинфекция гепатита В и гепатита С;
• Предшествующее лечение другими антителами к PD-1 или другой иммунотерапией против PD-1/PD-L1 или предшествующее использование других низкомолекулярных препаратов ИТК против ангиогенеза, таких как пазопаниб, сорафениб;
• Разрешена паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений для контроля симптомов, но она должна быть завершена не менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения, а нежелательное явление, вызванное лучевой терапией, должно разрешиться/улучшиться до ≤CTCAE Grade 1;
• лечение другим исследуемым продуктом в течение 28 дней до начала исследуемого лечения;
• Другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к его досрочному прекращению по мнению исследователей, такие как алкоголизм, наркомания, другие тяжелые заболевания (в том числе психические расстройства), требующие сопутствующей терапии, серьезные отклонения лабораторных показателей от нормы, наличие семьи или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность субъекта.