Famitinib Plus Camrelizumab & Famitinib seul & Famitinib Plus Ifosfamide dans l'ostéosarcome avancé

Critère d'intégration:

• Donner son consentement éclairé et signer le formulaire de consentement éclairé ;
• ≥12 ans, homme et femme (pour la partie de phase I, seulement 12-17 ans avec 12 et 17 ans inclus ; pour la partie de phase II, plus de 12 ans) ;
• Ostéosarcome avancé confirmé par histopathologie ou cytologie ; (Les tumeurs locales et les lésions pulmonaires solitaires doivent être confirmées par un diagnostic pathologique. Les métastases pulmonaires multiples ne nécessitent aucun examen pathologique.)
• Les personnes qui n'ont pas reçu de chimiothérapie pour l'ostéosarcome (y compris HD-MTX, anthracyclines, DDP et IFO) sont définies comme celles qui progressent dans les 6 mois après la chimiothérapie adjuvante et la chimiothérapie pour l'ostéosarcome avancé, et celles qui progressent sur 6 mois nécessitent le consentement du sujet ou son représentant légal. ;
• Avoir au moins une lésion mesurable (conformément à RECIST v1.1, diamètre principal ≥ 10 mm de la lésion mesurable en tomodensitométrie spiralée ou diamètre court du ganglion lymphatique enflé ≥ 15 mm ; la lésion avec un traitement local antérieur peut être utilisée comme cible lésion après la confirmation de la progression conformément à RECIST v1.1) ;
• Pour les sujets présentant une progression après la thérapie locale régionale, la thérapie locale régionale (y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie, l'embolisation de l'artère hépatique, la TACE, la perfusion artérielle hépatique, l'ablation par radiofréquence, la cryoablation ou l'injection percutanée d'éthanol) doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'examen radiologique de base, et toute toxicité (à l'exception de l'alopécie) induite par la thérapie locale et régionale doit avoir été résolue à ≤ Grade 1 conformément à l'institut national du cancer - critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) ;
• Score ECOG-PS 0-1 ;
• Avec une espérance de vie ≥12 semaines ;
• La surface corporelle est supérieure à 1,2 m2 ;
• Avoir les valeurs de laboratoire de dépistage requises, y compris les paramètres suivants (dans les 7 jours avant le début du traitement à l'étude) :
• Hématologie : (sauf pour l'hémoglobine, pas de transfusion sanguine ni utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] ou utilisation de médicaments pour la correction dans les 14 jours précédant le dépistage) ; Nombre absolu de neutrophiles ≥0,75×109/L ; Numération plaquettaire ≥75×109/L ; Hémoglobine ≥80 g/L ;

Biochimie sanguine : (pas de perfusion d'albumine dans les 14 jours) :

Albumine sérique ≥ 25 g/L； Bilirubine totale sérique ≤ 1 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (AKP) ≤ 2,5 × LSN ; Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de Cr > 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault comme ci-dessous) Homme : clairance de Cr = ((140-âge) × poids)/(72 × Cr sérique) Femme : clairance de Cr =((140-âge) × poids)/ (72 × Cr sérique) × 0,85 Unité de poids : kg ; unité de Cr sérique : mg/mL ;

• Femmes en âge de procréer : doivent accepter l'abstinence (éviter les rapports hétérosexuels) ou l'utilisation de méthodes de contraception avec un taux d'échec contraceptif annuel < 1 % après la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Le test sérique de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) doit être négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude ; et les sujets ne doivent pas être en période de lactation.

Si le sujet féminin a des règles, n'a pas atteint l'état postménopausique (absence de règles pendant ≥ 12 mois consécutifs, sans autre raison trouvée que la ménopause) et n'a pas subi d'opération de stérilisation (par exemple, hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale), elle serait considérée comme ayant le potentiel de procréer.

Critère d'exclusion:

• Autre tumeur maligne active sauf ostéosarcome avancé dans les 5 ans ou simultanément. Tumeur localisée guérie, par exemple, carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer du sein in situ peuvent être inscrits ;
• Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ou tendance claire à l'hémorragie gastro-intestinale, par exemple, varices œsophagiennes et fundiques avec risque hémorragique, ulcère gastro-duodénal localement actif, sang occulte fécal persistant (+) (le test de sang occulte fécal peut être répété s'il est positif au départ, et une gastroduodénoscopie [EGD] serait nécessaire s'il est toujours positif lors d'un test répété ; le patient ne peut pas être inscrit si l'EGD montre des varices œsophagiennes et fundiques avec risque hémorragique) ;
• Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intrapéritonéal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
• Hémorragie génétique ou acquise connue (par exemple, dysfonctionnement de la coagulation) ou tendance thrombotique, par exemple, patient atteint d'hémophilie ; utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) d'une dose complète d'anticoagulant oral ou intraveineux ou d'un médicament thrombolytique à des fins de traitement (l'utilisation préventive d'aspirine à faible dose ou d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée) ;
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de dipyridamole, de ticlopidine, de clopidogrel et de cilostazol ;
• Thrombose ou événement thromboembolique dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, par exemple, accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), embolie pulmonaire ;
• Symptôme clinique cardiaque ou maladie mal contrôlée, par exemple, (1) Insuffisance cardiaque de grade II conformément aux critères de la New York Heart Association (NYHA) ou échocardiographie Doppler couleur : FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) < 50 % ; (2) angine de poitrine instable ; (3) infarctus du myocarde dans l'année précédant le début du traitement à l'étude ; (4) arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement ou une intervention ; (5) QTc > 450 ms (hommes) ou QTc > 470 ms (femmes) (l'intervalle QTc est calculé par la formule de Fridericia ; si QTc est anormal, il peut être détecté trois fois à un intervalle de 2 minutes et la moyenne sera pris);
• Hypertension qui ne peut pas être bien contrôlée par des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg) (basée sur la moyenne des lectures de PA acquises à partir de ≥2 mesures), permettant d'atteindre les paramètres ci-dessus par l'utilisation de thérapie antihypertensive; antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ;
• Maladie vasculaire majeure dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique au cours des derniers jours) ;
• Plaie grave, non guérie ou fendue et ulcère actif ou fracture osseuse non traitée ;
• Traitement chirurgical majeur dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (sauf diagnostic), ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude ;
• Incapacité ou refus d'avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute condition affectant l'absorption gastro-intestinale ;
• Obstruction intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris une obstruction incomplète liée à la maladie d'origine ou nécessitant une hydratation parentérale de routine, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde ; Si le sujet présente des signes/symptômes d'obstruction incomplète/syndrome obstructif/obstruction intestinale au moment du diagnostic initial reçoit une thérapie claire (chirurgicale) pour résoudre les symptômes, le sujet peut être inscrit ;
• Preuve de pneumatose intrapéritonéale qui ne peut être expliquée par une ponction ou une intervention chirurgicale récente ;
• Présence antérieure ou actuelle de métastases au système nerveux central ;
• Antécédents antérieurs ou actuels de fibrose pulmonaire, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumonie interstitielle, pneumoconiose, pneumonie liée au médicament, pneumonie idiopathique ou pneumonie radiologique antérieure admissible dans la zone de rayonnement (fibrose) pour les sujets présentant des signes de pneumonie active ou grave altération de la fonction pulmonaire à la tomodensitométrie (TDM) thoracique pendant la période de dépistage pouvant interférer avec la détection et le traitement d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament ; tuberculose active;
• Toute maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune et récidive attendue (y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite auto-immune, la pneumonie interstitielle, l'uvéite, l'entérite, l'hypophysite, la vascularite, la néphrite, l'hyperthyroïdie, l'hypothyroïdie inscrits]); les sujets atteints de maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique, par exemple la leucodermie, le psoriasis, l'alopécie, ceux atteints de diabète de type I contrôlé par l'insuline ou ceux souffrant d'asthme complètement résolu dans l'enfance et ne nécessitant aucune intervention peuvent être inscrits ; tandis que les sujets asthmatiques qui ont besoin d'un bronchodilatateur pour une intervention médicale ne peuvent pas être inscrits ;
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs ou d'une corticothérapie systémique pour atteindre l'objectif d'immunosuppression (prednisone à la dose de> 10 mg / jour ou équivalent) et utilisation continue dans les deux semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ;
• Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19, y compris la rifampicine (et ses analogues) et le millepertuis, ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 dans les deux semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ;
• Antécédents connus d'allergie grave à tout anticorps monoclonal ou médicament anti-angiogénique ciblé ;
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour infection, bactériémie ou complications d'une pneumonie grave ; antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude (par exemple, les sujets qui reçoivent des antibiotiques préventifs pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique sont éligibles pour participer à l'étude );
• Immunodéficience congénitale ou acquise (par exemple, infection par le VIH);
• Co-infection combinée hépatite B et hépatite C ;
• Traitement antérieur avec un autre anticorps PD-1 ou autre immunothérapie contre PD-1/PD-L1, ou utilisation antérieure d'autres petites molécules de médicaments anti-angiogenèse TKI, tels que pazopanib, sorafenib ;
• La radiothérapie palliative pour les lésions non ciblées afin de contrôler les symptômes est autorisée, mais elle doit être terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude, et l'événement indésirable induit par la radiothérapie doit s'être résolu/amélioré à un grade ≤ CTCAE 1 ;
• Traitement d'autres produits expérimentaux dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
• D'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats de l'étude ou d'entraîner l'arrêt forcé de l'étude précocement, à en juger par les investigateurs, tels que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies graves (y compris les troubles mentaux) nécessitant un traitement concomitant, avec une anomalie grave des examens de laboratoire, avec la famille ou facteurs sociaux, qui peuvent affecter la sécurité du sujet.