Famitinib più Camrelizumab e Famitinib da solo e Famitinib più Ifosfamide nell'osteosarcoma avanzato

Criterio di inclusione:

• Fornito il consenso informato e firmato il modulo di consenso informato;
• ≥12 anni, maschi e femmine (Per la porzione di fase I, solo 12-17 anni con 12 e 17 anni inclusi; per la porzione di fase II, più di 12 anni);
• Osteosarcoma avanzato confermato istopatologicamente o citologicamente; (I tumori locali e le lesioni polmonari solitarie devono essere confermati dalla diagnosi patologica. Le metastasi polmonari multiple non necessitano di esame patologico.)
• Non hanno ricevuto chemioterapia per osteosarcoma (inclusi HD-MTX, antracicline, DDP e IFO) sono definiti come quelli che progrediscono entro 6 mesi dopo chemioterapia adiuvante e chemioterapia per osteosarcoma avanzato e quelli che progrediscono oltre 6 mesi richiedono il consenso del soggetto o il suo legale rappresentante.;
• Avere almeno una lesione misurabile (secondo RECIST v1.1, diametro maggiore ≥10 mm della lesione misurabile nella TC spirale o diametro corto del linfonodo ingrossato ≥15 mm; la lesione con precedente terapia locale può essere utilizzata come target lesione dopo che la progressione è confermata in conformità con RECIST v1.1);
• Per i soggetti con progressione dopo la terapia regionale locale, la terapia regionale locale (incluse ma non limitate a chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, TACE, infusione arteriosa epatica, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo) deve essere stata completata da almeno 4 settimane prima della scansione radiologica di base e qualsiasi tossicità (tranne l'alopecia) indotta dalla terapia regionale locale deve essersi risolta a ≤ Grado 1 in conformità con i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi versione 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) del National Cancer Institute;
• Punteggio ECOG-PS 0-1;
• Con un'aspettativa di vita di ≥12 settimane;
• La superficie corporea è superiore a 1,2 m2;
• Avere i valori di laboratorio di screening richiesti, inclusi i seguenti parametri (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):
• Ematologia: (ad eccezione dell'emoglobina, nessuna trasfusione di sangue o uso di fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] o uso di farmaci per la correzione entro 14 giorni prima dello screening); Conta assoluta dei neutrofili ≥0,75×109/L; Conta piastrinica ≥75×109/L; Emoglobina ≥80 g/L;

Biochimica del sangue: (nessuna infusione di albumina entro 14 giorni):

Albumina sierica ≥25 g/L； Bilirubina totale sierica ≤1×limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (AKP) ≤2,5×ULN; Creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o clearance della Cr >50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault come di seguito) Uomo: clearance della Cr =((140-età) ×peso)/(72×Cr sierica) Donna: clearance della Cr =((140-età) ×peso)/ (72×Cr sierica) × 0,85 Unità di peso: kg; unità Cr sierica: mg/mL;

• Donne in età fertile: devono concordare l'astinenza (evitare i rapporti eterosessuali) o l'uso di metodi contraccettivi con tasso annuale di fallimento contraccettivo <1% dopo la firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il test sierico della gonadotropina corionica umana (HCG) deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; e i soggetti non devono essere in periodo di allattamento.

Se il soggetto di sesso femminile ha le mestruazioni, non ha raggiunto lo stato postmenopausale (assenza di mestruazioni per ≥ 12 mesi consecutivi, senza altra ragione riscontrata se non la menopausa) e non ha ricevuto un intervento di sterilizzazione (ad esempio, isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale), lei sarebbe considerato potenzialmente fertile.

Criteri di esclusione:

• Altro tumore maligno attivo eccetto l'osteosarcoma avanzato entro 5 anni o contemporaneamente. Possono essere arruolati tumori localizzati curati, ad esempio carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma mammario in situ;
• Storia di emorragia gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio o chiara tendenza all'emorragia gastrointestinale, ad esempio varici esofagee e del fondo con rischio emorragico, ulcera peptica localmente attiva, sangue occulto fecale persistente (+) (test del sangue occulto fecale può essere ripetuto se è positivo al basale, e sarebbe necessaria la gastroduodenoscopia [EGD] se fosse ancora positivo a test ripetuto; il paziente non può essere arruolato se l'EGD mostra varici esofagee e del fondo con rischio emorragico);
• Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraperitoneale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;
• Emorragia genetica o acquisita nota (ad esempio, disfunzione della coagulazione) o tendenza trombotica, ad esempio, paziente con emofilia; uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di una dose piena di anticoagulanti o farmaci trombolitici per via orale o endovenosa ai fini del trattamento (è consentito l'uso preventivo di aspirina a basso dosaggio o eparina a basso peso molecolare);
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo;
• Trombosi o evento tromboembolico entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, ad esempio, accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare;
• Sintomo clinico cardiaco o malattia non ben controllata, ad esempio, (1) > insufficienza cardiaca di grado II secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) o ecocardiografia color Doppler: LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) <50%; (2) angina pectoris instabile; (3) infarto del miocardio entro un anno prima dell'inizio del trattamento in studio; (4) aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richieda trattamento o intervento; (5) QTc > 450 ms (maschi) o QTc > 470 ms (femmine) (l'intervallo QTc è calcolato con la formula di Fridericia; nel caso in cui il QTc sia anormale, può essere rilevato per tre volte a un intervallo di 2 minuti e la media sarà preso);
• Ipertensione che non può essere ben controllata attraverso farmaci antiipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) (basata sulla media delle letture della PA acquisite da ≥2 misurazioni), consentendo di raggiungere i parametri di cui sopra mediante l'uso di terapia antipertensiva; precedente crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
• Malattia vascolare maggiore entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica negli ultimi giorni);
• Ferita grave, non curata o lacerante e ulcera attiva o frattura ossea non trattata;
• Terapia chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della diagnosi) o intervento chirurgico maggiore previsto durante lo studio;
• Incapacità o riluttanza a deglutire le compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale;
• Ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, inclusa l'ostruzione incompleta correlata alla malattia originale o che necessita di idratazione parenterale, nutrizione parenterale o nutrizione parenterale di routine; Se il soggetto presenta segni/sintomi di ostruzione incompleta/sindrome ostruttiva/ostruzione intestinale alla diagnosi iniziale riceve una terapia (chirurgica) chiara per risolvere i sintomi, il soggetto può essere arruolato;
• Evidenza di pneumatosi intraperitoneale che non può essere spiegata da puntura o intervento chirurgico recente;
• Presenza precedente o attuale di metastasi al sistema nervoso centrale;
• Anamnesi precedente o presente di fibrosi polmonare, polmonite organizzativa (per es., bronchiolite obliterante), polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci, polmonite idiopatica o precedente polmonite da radiazioni ammissibile nell'area di irradiazione (fibrosi) per i soggetti con evidenza di polmonite attiva o grave compromissione della funzione polmonare alla tomografia computerizzata (TC) toracica durante il periodo di screening che può interferire con l'individuazione e il trattamento della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco; tubercolosi attiva;
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune e recidiva prevista (inclusi ma non limitati a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [i soggetti che possono essere controllati solo con la terapia ormonale sostitutiva possono essere iscritti]); possono essere arruolati soggetti con malattie della pelle che non necessitano di trattamento sistemico, ad esempio leucodermia, psoriasi, alopecia, soggetti con diabete di tipo I controllato dall'insulina o soggetti con asma completamente risolto nell'infanzia e senza necessità di alcun intervento; mentre non possono essere arruolati soggetti con asma che necessitano di broncodilatatore per intervento medico;
• Uso corrente di farmaci immunosoppressori o terapia sistemica con corticosteroidi per raggiungere l'obiettivo dell'immunosoppressione (prednisone alla dose di> 10 mg / die o equivalente) e uso continuo entro due settimane prima della firma del modulo di consenso informato;
• Uso di forti induttori del CYP3A4/CYP2C19, inclusa la rifampicina (e suoi analoghi) e l'erba di San Giovanni, o forti inibitori del CYP3A4/CYP2C19 entro due settimane prima della firma del modulo di consenso informato;
• Storia nota di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale o farmaco anti-angiogenico mirato;
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per infezione, batteriemia o complicanze di polmonite grave; antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ad esempio, i soggetti a cui vengono somministrati antibiotici preventivi per la prevenzione dell'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva sono idonei per la partecipazione allo studio);
• Immunodeficienza congenita o acquisita (ad esempio, infezione da HIV);
• Co-infezione combinata da epatite B ed epatite C;
• Precedente trattamento con altri anticorpi PD-1 o altra immunoterapia contro PD-1/PD-L1, o precedente uso di altre piccole molecole di farmaci TKI anti-angiogenesi, come pazopanib, sorafenib;
• La radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio per controllare i sintomi è consentita, ma deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e l'evento avverso indotto dalla radioterapia deve essersi risolto/migliorato a ≤CTCAE Grado 1;
• Trattamento di altri prodotti sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
• Altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio o portare alla conclusione forzata dello studio in anticipo, come giudicato dai ricercatori, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (compresi i disturbi mentali) che richiedono una terapia concomitante, con gravi anomalie degli esami di laboratorio, con la famiglia o fattori sociali, che possono influenzare la sicurezza del soggetto.