Famitinib plus Camrelizumab & Famitinib allein & Famitinib plus Ifosfamid bei fortgeschrittenem Osteosarkom

Einschlusskriterien:

• Bereitgestellte Einverständniserklärung und Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars;
• ≥ 12 Jahre alt, männlich und weiblich (für den Phase-I-Teil nur 12-17 Jahre alt, einschließlich 12 und 17 Jahre alt; für den Phase-II-Teil älter als 12 Jahre);
• Histopathologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes Osteosarkom; (Lokale Tumoren und einzelne Lungenläsionen müssen durch pathologische Diagnose bestätigt werden. Multiple Lungenmetastasen bedürfen keiner pathologischen Untersuchung.)
• Keine Chemotherapie für Osteosarkom erhalten (einschließlich HD-MTX, Anthrazykline, DDP und IFO) sind definiert als diejenigen, die innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie und Chemotherapie für fortgeschrittenes Osteosarkom Fortschritte machen, und diejenigen, die über 6 Monate Fortschritte machen, benötigen die Zustimmung des Patienten oder sein gesetzlicher Vertreter.;
• Mindestens eine messbare Läsion haben (gemäß RECIST v1.1, Hauptdurchmesser ≥ 10 mm der messbaren Läsion im Spiral-CT-Scan oder kurzer Durchmesser des geschwollenen Lymphknotens ≥ 15 mm; die Läsion mit vorheriger lokaler Therapie kann als Ziel verwendet werden Läsion nach Bestätigung der Progression gemäß RECIST v1.1);
• Bei Patienten mit Progression nach lokaler Regionaltherapie muss die lokale Regionaltherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Embolisation der Leberarterie, TACE, Leberarterieninfusion, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion) mindestens 4 Wochen abgeschlossen sein vor dem radiologischen Basisscan und jede Toxizität (außer Alopezie), die durch lokale regionale Therapie induziert wurde, muss gemäß National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein;
• ECOG-PS-Score 0-1;
• Mit einer Lebenserwartung von ≥12 Wochen;
• Die Körperoberfläche beträgt über 1,2 m2;
• Die erforderlichen Screening-Laborwerte einschließlich der folgenden Parameter haben (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung):
• Hämatologie: (außer Hämoglobin, keine Bluttransfusion oder Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF] oder Verwendung von Medikamenten zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening); Absolute Neutrophilenzahl ≥0,75×109/l; Thrombozytenzahl ≥75×109/L; Hämoglobin ≥80 g/l;

Blutbiochemie: (keine Infusion von Albumin innerhalb von 14 Tagen):

Serumalbumin ≥25 g/l； Gesamtbilirubin im Serum ≤1×Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (AKP) ≤ 2,5 × ULN; Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Cr-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel wie unten) Mann: Cr-Clearance = ((140-Alter) × Gewicht)/(72 × Serum-Cr) Frau: Cr-Clearance = ((140-Alter) × Gewicht)/ (72 × Serum-Cr) × 0,85 Gewichtseinheit: kg; Serum-Cr-Einheit: mg/ml;

• Frauen im gebärfähigen Alter: müssen der Abstinenz (Vermeidung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder der Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Verhütungsrate von < 1 % nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Der Test auf humanes Choriongonadotropin (HCG) im Serum muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie negativ sein; und die Probanden dürfen sich nicht in der Laktationsphase befinden.

Wenn das weibliche Subjekt Menstruation hat, den postmenopausalen Zustand nicht erreicht hat (Ausbleiben der Menstruation für ≥ aufeinanderfolgende 12 Monate, ohne dass ein anderer Grund außer der Menopause gefunden wurde) und keine Sterilisationsoperation erhalten hat (z. B. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovariektomie), sie gelten als gebärfähig.

Ausschlusskriterien:

• Anderer aktiver bösartiger Tumor außer fortgeschrittenem Osteosarkom innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Geheilter lokalisierter Tumor, zum Beispiel Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Karzinom in situ der Prostata, Karzinom in situs des Gebärmutterhalses, Brustkrebs in situ, können aufgenommen werden;
• Gastrointestinale Blutungen in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder eindeutige Tendenz zu gastrointestinalen Blutungen, z. B. Ösophagus- und Fundusvarizen mit Hämorrhagienrisiko, lokal aktives Magengeschwür, anhaltendes okkultes Blut im Stuhl (+) (Test auf okkultes Blut im Stuhl). kann wiederholt werden, wenn es zu Studienbeginn positiv ist, und eine Gastroduodenoskopie [EGD] wäre erforderlich, wenn es im wiederholten Test immer noch positiv ist; der Patient kann nicht aufgenommen werden, wenn die EGD Ösophagus- und Fundusvarizen mit hämorrhagischem Risiko zeigt);
• Bauchfistel, gastrointestinale Perforation oder intraperitonealer Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
• Bekannte genetische oder erworbene Blutung (z. B. Gerinnungsstörung) oder Thromboseneigung, z. B. Patient mit Hämophilie; aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung einer vollen Dosis eines oralen oder intravenösen Antikoagulans oder Thrombolytikums zum Zweck der Behandlung (die vorbeugende Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin oder niedermolekularem Heparin ist zulässig);
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol;
• Thrombose oder thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, z. B. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), Lungenembolie;
• Klinisches Symptom oder Krankheit des Herzens, das nicht gut kontrolliert wird, zum Beispiel (1) > Herzinsuffizienz Grad II gemäß den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) oder Farbdoppler-Echokardiographie: LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) < 50 %; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres vor Beginn der Studienbehandlung; (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder Intervention erfordert; (5) QTc > 450 ms (Männer) oder QTc > 470 ms (Frauen) (das QTc-Intervall wird nach der Fridericia-Formel berechnet; falls QTc anormal ist, kann es dreimal im Abstand von 2 Minuten festgestellt werden und der Durchschnitt wird sein vergriffen);
• Bluthochdruck, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg) (basierend auf dem Durchschnitt der Blutdruckwerte aus ≥ 2 Messungen), wodurch die oben genannten Parameter durch die Verwendung von erreicht werden können blutdrucksenkende Therapie; frühere hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
• Schwere Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder periphere arterielle Thrombose in den letzten Tagen);
• Schwere, nicht geheilte oder aufreißende Wunde und aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch;
• Größere chirurgische Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (außer Diagnose) oder erwartete größere Operation während der Studie;
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder irgendein Zustand, der die gastrointestinale Resorption beeinträchtigt;
• Darmverschluss und/oder klinische Anzeichen oder Symptome eines Magen-Darm-Verschlusses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich eines unvollständigen Verschlusses, der mit der ursprünglichen Krankheit zusammenhängt oder eine routinemäßige parenterale Flüssigkeitszufuhr, parenterale Ernährung oder Sondenernährung erfordert; Wenn das Subjekt bei der Erstdiagnose Anzeichen/Symptome eines unvollständigen Verschlusses/obstruktiven Syndroms/Darmverschlusses aufweist und eine klare (chirurgische) Therapie zur Beseitigung der Symptome erhält, kann das Subjekt aufgenommen werden;
• Hinweise auf intraperitoneale Pneumatose, die nicht durch Punktion oder kürzliche Operation erklärt werden können;
• Früheres oder aktuelles Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem;
• Frühere oder gegenwärtige Vorgeschichte von Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. obliterative Bronchiolitis), interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, arzneimittelbedingter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonie oder zulässiger früherer Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsbereich (Fibrose) für Patienten mit Hinweisen auf aktive oder schwere Lungenentzündung Beeinträchtigung der Lungenfunktion in der Thorax-Computertomographie (CT) in der Screening-Periode, die die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann; aktive Tuberkulose;
• Jede aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung und erwartetes Wiederauftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Patienten, die nur mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert werden können eingeschrieben]); Patienten mit Hautkrankheiten, die keiner systemischen Behandlung bedürfen, z. B. Leukodermie, Psoriasis, Alopezie, Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes durch Insulin oder Patienten mit Asthma, das in der Kindheit vollständig ausgeheilt ist und keine Intervention erfordert, können aufgenommen werden; während Patienten mit Asthma, die einen Bronchodilatator für medizinische Eingriffe benötigen, nicht aufgenommen werden können;
• Aktuelle Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder systemischer Kortikosteroidtherapie, um das Ziel der Immunsuppression zu erreichen (Prednison in einer Dosis von > 10 mg/Tag oder Äquivalent) und kontinuierliche Anwendung innerhalb von zwei Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• Verwendung starker CYP3A4/CYP2C19-Induktoren, einschließlich Rifampicin (und seiner Analoga) und Johanniskraut, oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von zwei Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• Bekannte Vorgeschichte einer schweren Allergie gegen einen monoklonalen Antikörper oder ein zielgerichtetes anti-angiogenes Medikament;
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Infektion, Bakteriämie oder Komplikationen einer schweren Lungenentzündung; orale oder intravenöse therapeutische Antibiotika innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (z. B. sind Probanden, denen vorbeugende Antibiotika zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung verabreicht werden, für die Teilnahme an der Studie geeignet);
• Angeborene oder erworbene Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion);
• Kombinierte Hepatitis B- und Hepatitis C-Koinfektion;
• Frühere Behandlung mit anderen PD-1-Antikörpern oder einer anderen Immuntherapie gegen PD-1/PD-L1 oder frühere Anwendung anderer niedermolekularer Anti-Angiogenese-TKI-Medikamente wie Pazopanib, Sorafenib;
• Eine palliative Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen zur Kontrolle der Symptome ist zulässig, muss jedoch mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein, und das durch die Strahlentherapie induzierte unerwünschte Ereignis muss auf ≤ CTCAE-Grad 1 abgeklungen/gebessert sein;
• Behandlung mit anderen Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
• Andere Faktoren, die die Studienergebnisse beeinflussen oder zu einem erzwungenen vorzeitigen Abbruch der Studie nach Einschätzung der Prüfärzte führen können, wie z soziale Faktoren, die die Sicherheit des Subjekts beeinträchtigen können.