進行性骨肉腫におけるファミチニブ + カムレリズマブ & ファミチニブ単独 & ファミチニブ + イホスファミド

包含基準:

• インフォームド コンセントを提供し、インフォームド コンセント フォームに署名します。
• 12歳以上、男女（フェーズIの場合は12～17歳のみで12歳と17歳を含む。フェーズIIの場合は12歳以上）;
• -組織病理学的または細胞学的に確認された進行性骨肉腫; （局所腫瘍や孤立性肺病変は病理診断で確認する必要があります。 複数の肺転移は病理学的検査を必要としません。)
• 骨肉腫に対する化学療法（HD-MTX、アントラサイクリン、DDP、IFOを含む）を受けていない患者とは、補助化学療法および進行性骨肉腫に対する化学療法の施行後6カ月以内に進行したものと定義され、6カ月を超えて進行したものは被験者の同意が必要または彼の法定代理人。
• -少なくとも1つの測定可能な病変がある（RECIST v1.1に従って、スパイラルCTスキャンで測定可能な病変の長径が10 mm以上、または腫れたリンパ節の短径が15 mm以上;以前の局所療法の病変をターゲットとして使用できますRECIST v1.1 に従って進行が確認された後の病変）;
• -局所局所療法後に進行した被験者の場合、局所局所療法（手術、放射線療法、肝動脈塞栓術、TACE、肝動脈注入、高周波アブレーション、凍結切除または経皮的エタノール注射を含むがこれらに限定されない）は少なくとも4週間完了している必要がありますベースラインの放射線スキャンの前、および局所局所治療によって誘発された毒性（脱毛症を除く）は、国立がん研究所 - 有害事象バージョン4.03（NCI-CTCAE v4.03）の共通用語基準に従ってグレード1以下に解消されている必要があります。
• ECOG-PS スコア 0-1;
• -平均余命が12週間以上;
• 体表面積は1.2m2を超えます。
• 次のパラメーターを含む必要なスクリーニング検査室の値を持っています (研究治療の開始前 7 日以内)。
• 血液学：（ヘモグロビン、輸血なし、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]の使用なし、またはスクリーニング前の14日以内の修正のための薬物の使用を除く）; -絶対好中球数≥0.75×109 / L;血小板数≧75×109/L；ヘモグロビン≧80 g/L;

血液生化学: (14日以内にアルブミンの注入なし):

血清アルブミン≧25g/L； 血清総ビリルビン≦1×正常上限値(ULN)； -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（AKP）≤2.5×ULN;血清クレアチニン (Cr) ≤1.5×ULN または Cr クリアランス >50 mL/min (以下の Cockcroft-Gault 式) 男性: Cr クリアランス =((140-年齢) ×体重)/(72×血清 Cr) 女性: Cr クリアランス＝（（１４０歳）×体重）／（７２×血清Ｃｒ）×０．８５ 体重単位：ｋｇ；血清 Cr 単位: mg/mL。

• -出産の可能性のある女性：禁欲（異性間性交を避ける）または避妊方法の使用に同意する必要があります 治験薬の最後の投与から少なくとも120日後まで、インフォームドコンセントフォームに署名した後、年間避妊失敗率が1％未満。 血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）検査は、研究への登録前の7日以内に陰性でなければなりません。被験者は授乳期であってはなりません。

女性被験者に月経があり、閉経後状態（12 か月以上連続して月経がなく、閉経以外の理由が見つからない）に達しておらず、不妊手術（子宮摘出術、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術など）を受けていない場合、彼女は出産の可能性があると判断されます。

除外基準:

• -5年以内または同時に進行した骨肉腫を除く他の活動性の悪性腫瘍。 治癒した限局性腫瘍、例えば、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺の上皮内癌、子宮頸部の上皮内癌、上皮内の乳癌が登録されてもよい。
• -研究開始前6か月以内の消化管出血の病歴または消化管出血の明らかな傾向、例えば、出血リスクのある食道および底部静脈瘤、局所的に活動的な消化性潰瘍、持続性便潜血（+）（便潜血検査ベースラインで陽性の場合は繰り返すことができ、繰り返し検査で陽性の場合は胃十二指腸鏡検査 [EGD] が必要になります; EGD が出血リスクのある食道および底部の静脈瘤を示している場合、患者は登録できません)。
• -試験治療開始前の6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔または腹腔内膿瘍;
• -既知の遺伝的または後天的な出血（例：凝固機能障害）または血栓傾向、例：血友病患者; -現在または最近（研究治療開始前の10日以内）、治療目的で経口または静脈内抗凝固薬または血栓溶解薬を全量使用した（低用量アスピリンまたは低分子量ヘパリンの予防的使用は許可されています）;
• -現在または最近（研究治療の開始前10日以内）にアスピリン（> 325 mg /日）またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレルおよびシロスタゾールを使用;
• -研究治療の開始前6か月以内の血栓症または血栓塞栓イベント、たとえば、脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、肺塞栓症;
• -例えば、（1）>ニューヨーク心臓協会（NYHA）の基準またはカラードップラー心エコー検査に準拠したグレードIIの心不全：LVEF（左心室駆出率）<50％; (2) 不安定狭心症; (3)試験治療開始前1年以内の心筋梗塞; (4) 治療または介入を必要とする臨床的に重大な上室性または心室性不整脈; (5) QTc > 450 ms (男性) または QTc > 470 ms (女性) (QTc 間隔は Fridericia の式で計算されます。QTc が異常な場合は、2 分間隔で 3 回検出でき、その平均値は撮影);
• -降圧薬（収縮期血圧≥140 mmHgまたは拡張期血圧≥90 mmHg）（2回以上の測定から取得した血圧測定値の平均に基づく）で十分に制御できない高血圧。降圧療法;以前の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症;
• -研究治療の開始前6か月以内の主要な血管疾患（たとえば、最近の外科的修復または末梢動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）;
• 深刻な、治癒していない、または分裂している創傷、および活動性潰瘍または未治療の骨折;
• -研究治療の開始前4週間以内の大手術療法（診断を除く）、または研究中に予想される大手術;
• 錠剤を飲み込めない、または飲みたくない、吸収不良症候群、または胃腸吸収に影響を与える状態;
• -腸閉塞および/または胃腸閉塞の臨床的徴候または症状 試験治療の開始前6か月以内、元の疾患に関連する、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養または経管栄養が必要な不完全閉塞を含む;被験者が初期診断で不完全閉塞/閉塞性症候群/腸閉塞の兆候/症状を持っている場合 症状を解決するために明確な（外科的）治療を受ける場合、被験者は登録される可能性があります。
• -穿刺または最近の手術では説明できない腹腔内気腫の証拠;
• 中枢神経系への転移の以前または現在の存在;
• -肺線維症の以前または現在の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、間質性肺炎、塵肺症、薬物関連肺炎、特発性肺炎、または放射線領域における許容可能な以前の放射線肺炎（線維症） アクティブな肺炎または深刻な証拠がある被験者の場合スクリーニング期間中の胸部コンピュータ断層撮影（CT）での肺機能障害。薬物関連の疑いのある肺毒性の検出と治療を妨げる可能性があります。活動性結核;
• -活動的な自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴および予想される再発（自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ブドウ膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない[ホルモン補充療法のみで制御できる被験者は、登録済み]);白皮症、乾癬、脱毛症などの全身治療を必要としない皮膚疾患のある被験者、インスリンによって制御されたI型糖尿病の被験者、または小児期に完全に解消され介入の必要がない喘息の被験者が登録できます;医学的介入のために気管支拡張薬を必要とする喘息の被験者は登録できません。
• -免疫抑制の目的を達成するための免疫抑制薬または全身性コルチコステロイド療法の現在の使用（> 10mg /日または同等の用量のプレドニゾン）、およびインフォームドコンセントフォームに署名する前の2週間以内の継続的な使用;
• -リファンピシン（およびその類似体）およびセントジョンズワートを含む強力なCYP3A4 / CYP2C19誘導剤、または強力なCYP3A4 / CYP2C19阻害剤の使用 インフォームドコンセントフォームの署名の2週間前;
• -モノクローナル抗体または標的抗血管新生薬に対する重篤なアレルギーの既知の病歴;
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症、感染症、菌血症または重度の肺炎の合併症による入院を含むがこれらに限定されない; -研究治療の開始前2週間以内の経口または静脈内治療用抗生物質（たとえば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化の予防のために予防的抗生物質を投与された被験者は、研究への参加資格があります）;
• 先天性または後天性免疫不全（HIV感染など）;
• B型肝炎とC型肝炎の複合感染;
• 他のPD-1抗体またはPD-1 / PD-L1に対する他の免疫療法による以前の治療、またはパゾパニブ、ソラフェニブなどの抗血管新生TKI薬の他の小分子の以前の使用;
• 症状を制御するための非標的病変に対する緩和放射線療法は許可されていますが、研究治療の開始の少なくとも2週間前に完了する必要があり、放射線療法によって誘発された有害事象はCTCAEグレード1以下に解消/改善されている必要があります。
• -研究治療の開始前28日以内の他の治験薬の治療;
• アルコール依存症、薬物乱用、併用療法を必要とするその他の重篤な疾患（精神障害を含む）、重大な臨床検査異常、家族または被験者の安全に影響を与える可能性のある社会的要因。