Famitinib Plus Camrelitsumab & Famitinib Alone & Famitinib Plus Ifosfamidi pitkälle edenneessä osteosarkoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ilmoitettu suostumus ja allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake;
• ≥12-vuotiaat, miehet ja naiset (vaiheen I annoksen osalta vain 12–17-vuotiaat ja 12- ja 17-vuotiaat mukaan lukien; vaiheen II annoksen osalta yli 12-vuotiaat);
• Histopatologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt osteosarkooma; (Paikalliset kasvaimet ja yksittäiset keuhkovauriot on vahvistettava patologisella diagnoosilla. Useat keuhkojen etäpesäkkeet eivät vaadi patologista tutkimusta.)
• Osteosarkooman kemoterapiaa (mukaan lukien HD-MTX, antrasykliinit, DDP ja IFO) epäonnistuneet määritellään henkilöiksi, jotka etenevät 6 kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapiasta ja pitkälle edenneen osteosarkooman kemoterapiasta, ja yli 6 kuukauden etenevät tarvitsevat koehenkilön suostumuksen tai hänen laillinen edustajansa.;
• Sinulla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST v1.1:n mukaisesti mitattavan leesion päähalkaisija ≥10 mm spiraali-CT-skannauksessa tai turvonneen imusolmukkeen lyhyt halkaisija ≥15 mm; leesiota, jossa on aikaisempaa paikallishoitoa, voidaan käyttää kohteena leesio sen jälkeen, kun eteneminen on vahvistettu RECIST v1.1:n mukaisesti);
• Kohteilla, joilla on eteneminen paikallisen aluehoidon jälkeen, paikallisen aluehoidon (mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkaus, sädehoito, maksavaltimon embolisaatio, TACE, maksavaltimoinfuusio, radiotaajuusablaatio, kryoablaatio tai perkutaaninen etanoli-injektio) on oltava suoritettu vähintään 4 viikkoa ennen lähtötilanteen radiologista skannausta ja paikallisen aluehoidon aiheuttaman toksisuuden (paitsi hiustenlähtöön) on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 1 kansallisen syöpäinstituutin – yhteiset terminologiakriteerit haittatapahtumaversiolle 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) mukaisesti;
• ECOG-PS pisteet 0-1;
• joiden elinajanodote on ≥12 viikkoa;
• Kehon pinta-ala on yli 1,2 m2;
• Sinulla on vaaditut seulontalaboratorioarvot, mukaan lukien seuraavat parametrit (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista):
• Hematologia: (paitsi hemoglobiini, ei verensiirtoa tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän [G-CSF] käyttöä tai lääkkeiden käyttöä korjaamiseen 14 päivän sisällä ennen seulontaa); Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 0,75 × 109/l; Verihiutaleiden määrä ≥75×109/l; Hemoglobiini ≥80 g/l;

Veren biokemia: (ei albumiiniinfuusiota 14 päivän kuluessa):

Seerumin albumiini ≥25 g/l； Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1 × normaalin yläraja (ULN); alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (AKP) < 2,5 × ULN; Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai Cr-puhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava alla) Mies: Cr-puhdistuma = ((140-ikä) × paino) / (72 × seerumi Cr) Nainen: Cr-puhdistuma =((140-ikä) × paino)/ (72 × seerumi Cr) × 0,85 Painoyksikkö: kg; seerumin Cr-yksikkö: mg/ml;

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: on sovittava pidättäytymisestä (vältettävä heteroseksuaalista yhdyntää) tai sellaisten ehkäisymenetelmien käytöstä, joiden vuotuinen ehkäisyn epäonnistumisaste on < 1 % tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen vähintään 120 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Seerumin ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -testin on oltava negatiivinen 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista; ja koehenkilöt eivät saa olla imetyksen aikana.

Jos naispotilaalla on kuukautiset, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (kuukautisten poissaolo ≥ 12 peräkkäisen kuukauden ajan, eikä muuta syytä ole löydetty kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty sterilointileikkausta (esim. kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien sidonta tai molemminpuolinen munasarjan poisto), hän katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

Poissulkemiskriteerit:

• Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain paitsi edennyt osteosarkooma 5 vuoden sisällä tai samanaikaisesti. Parantunut paikallinen kasvain, esimerkiksi ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen in situ karsinooma, kohdunkaulan karsinooma in situ, rintasyöpä in situ voidaan rekisteröidä;
• Aiemmin ollut maha-suolikanavan verenvuotoa 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai selvä taipumus ruoansulatuskanavan verenvuotoon, esimerkiksi ruokatorven ja pohjien suonikohjut, joihin liittyy verenvuotoriski, paikallisesti aktiivinen peptinen haavauma, jatkuva piilevä veri ulosteessa (+) (ulosteen piilevä veritesti voidaan toistaa, jos se on positiivinen lähtötilanteessa, ja gastroduodenoskopiaa [EGD] tarvitaan, jos se on edelleen positiivinen toistuvassa testissä; potilasta ei voida ottaa mukaan, jos EGD:ssä näkyy ruokatorven ja pohjan suonikohjuja, joihin liittyy verenvuotoriskiä);
• Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai intraperitoneaalinen paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
• Tunnettu geneettinen tai hankittu verenvuoto (esim. hyytymishäiriö) tai tromboottinen taipumus, esimerkiksi potilas, jolla on hemofilia; nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) täysi annoksen oraalinen tai suonensisäinen antikoagulantti tai trombolyyttinen käyttö hoitotarkoituksessa (pienen annoksen aspiriinin tai pienen molekyylipainon hepariinin ennaltaehkäisevä käyttö on sallittua);
• Aspiriinin (> 325 mg/vrk) tai dipyridamolin, tiklopidiinin, klopidogreelin ja silostatsolin nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) käyttö;
• Tromboosi tai tromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, esimerkiksi aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), keuhkoembolia;
• Sydämen kliininen oire tai sairaus, joka ei ole hyvin hallinnassa, esimerkiksi (1) > asteen II sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) kriteerien tai väri-Doppler-kaikukardiografian mukaisesti: LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) <50 %; (2) epästabiili angina pectoris; (3) sydäninfarkti vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; (4) kliinisesti merkittävä supraventrikulaarinen tai ventrikulaarinen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa tai interventiota; (5) QTc > 450 ms (miehet) tai QTc > 470 ms (naiset) (QTc-väli lasketaan Friderician kaavalla; Jos QTc on epänormaali, se voidaan havaita kolme kertaa 2 minuutin välein ja keskiarvo on otettu);
• Hypertensio, jota ei voida hyvin hallita verenpainetta alentavilla lääkkeillä (systolinen verenpaine ≥140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg) (perustuu ≥ 2 mittauksesta saatujen verenpainelukemien keskiarvoon), jolloin yllä olevat parametrit voidaan saavuttaa käyttämällä verenpainetta alentava hoito; aikaisempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia;
• vakava verisuonisairaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (esimerkiksi kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai ääreisvaltimotukos viime päivinä);
• Vakava, parantumaton tai halkeileva haava ja aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma;
• Suuri kirurginen hoito 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (paitsi diagnoosi) tai odotettu suuri leikkaus tutkimuksen aikana;
• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä tabletteja, imeytymishäiriö tai mikä tahansa tila, joka vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen;
• Suolitukos ja/tai maha-suolikanavan ahtauman kliiniset merkit tai oireet 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien epätäydellinen tukos, joka liittyy alkuperäiseen sairauteen tai vaatii rutiininomaista parenteraalista nesteytystä, parenteraalista ravintoa tai putkiruokintaa; Jos koehenkilöllä on merkkejä/oireita epätäydellisestä tukkeutumisesta/obstruktiivisesta oireyhtymästä/suolitukoksen alkamisesta, kun hän saa selkeää (kirurgista) hoitoa oireiden ratkaisemiseksi, kohde voidaan ottaa mukaan;
• Todisteet intraperitoneaalisesta pneumatoosista, jota ei voida selittää pistoksella tai äskettäisellä leikkauksella;
• Aiempi tai nykyinen etäpesäke keskushermostoon;
• Aiempi tai nykyinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliteroiva keuhkoputkentulehdus), interstitiaalinen keuhkokuume, pneumokonioosi, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume tai sallittu aikaisempi säteilykeuhkotulehdus säteilyalueella (fibroosi) potilailla, joilla on näyttöä aktiivisesta keuhkokuumeesta tai vakavasta keuhkojen toiminnan heikkeneminen rintakehän tietokonetomografiassa (CT) seulontajakson aikana, mikä voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista ja hoitoa; aktiivinen tuberkuloosi;
• Mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus tai aiempi autoimmuunisairaus ja odotettu uusiutuminen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hypofysiitti, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta [potilaat, joita voidaan hallita vain hormonikorvaushoidolla, voidaan kirjoilla]); voidaan ottaa mukaan henkilöitä, joilla on ihosairaus, joka ei tarvitse systeemistä hoitoa, esimerkiksi leukoderma, psoriaasi, hiustenlähtö, insuliinilla hallinnassa oleva tyypin I diabetes tai astma, joka on parantunut kokonaan lapsuudessa ja ilman minkäänlaista interventiota; kun taas astmapotilaita, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavaa lääketieteellistä toimenpidettä, ei voida ottaa mukaan;
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden tai systeemisen kortikosteroidihoidon nykyinen käyttö immunosuppression tavoitteen saavuttamiseksi (prednisoni annoksella > 10 mg/vrk tai vastaava) ja jatkuva käyttö kahden viikon sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
• Voimakkaiden CYP3A4/CYP2C19-indusoijien, mukaan lukien rifampisiinin (ja sen analogien) ja mäkikuisman tai vahvojen CYP3A4/CYP2C19-estäjien käyttö kahden viikon sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
• Tunnettu vakava allergia jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle tai kohdistetulle antiangiogeeniselle lääkkeelle;
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen komplikaatioiden vuoksi; suun kautta tai suonensisäisesti annettavat terapeuttiset antibiootit kahden viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (esimerkiksi tutkittavat, joille annetaan ennaltaehkäiseviä antibiootteja virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen ehkäisyyn, voivat osallistua tutkimukseen);
• synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos (esim. HIV-infektio);
• Yhdistetty hepatiitti B- ja hepatiitti C -yhteisinfektio;
• Aikaisempi hoito muilla PD-1-vasta-aineilla tai muu immunoterapia PD-1/PD-L1:tä vastaan ​​tai aiempi muiden pienten molekyylien anti-angiogeneesi TKI-lääkkeiden, kuten patsopanibin, sorafenibin, käyttö;
• Palliatiivinen sädehoito ei-kohteena olevien leesioiden oireiden hallitsemiseksi on sallittua, mutta se on saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, ja sädehoidon aiheuttaman haittatapahtuman on täytynyt olla ratkaistu/parantunut ≤CTCAE-asteeseen 1;
• Muiden tutkimusvalmisteiden hoito 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
• Muut tekijät, jotka voivat vaikuttaa tutkimustuloksiin tai johtaa tutkimuksen pakotettuun keskeyttämiseen tutkijoiden arvioiden mukaan, kuten alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö, muut vakavat sairaudet (mukaan lukien mielenterveyshäiriöt), jotka vaativat samanaikaista hoitoa, vakavat laboratoriotutkimuksen poikkeavuudet, perheen tai sosiaaliset tekijät, jotka voivat vaikuttaa kohteen turvallisuuteen.