Famitinib Plus Camrelizumab & Famitinib Alone & Famitinib Plus Ifosfamide ved avansert osteosarkom

Inklusjonskriterier:

• Gi informert samtykke og signere skjemaet for informert samtykke;
• ≥12 år gamle, mannlige og kvinnelige (For fase I-del, kun 12-17 år gammel med 12 og 17 år inkludert; for fase II-del, over 12 år gammel);
• Histopatologisk eller cytologisk bekreftet avansert osteosarkom; (Lokale svulster og solitære lungelesjoner må bekreftes ved patologisk diagnose. Flere lungemetastaser trenger ingen patologisk undersøkelse.)
• Mislykket å motta kjemoterapi for osteosarkom (inkludert HD-MTX, antracykliner, DDP og IFO) defineres som de som utvikler seg innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi og kjemoterapi for avansert osteosarkom, og de som utvikler seg over 6 måneder krever samtykke fra forsøkspersonen eller hans juridiske representant.;
• Ha minst én målbar lesjon (i samsvar med RECIST v1.1, hoveddiameter ≥10 mm av den målbare lesjonen i spiral CT-skanning eller kort diameter på hoven lymfeknute ≥15 mm; lesjonen med tidligere lokal terapi kan brukes som mål lesjon etter at progresjonen er bekreftet i henhold til RECIST v1.1);
• For forsøkspersoner med progresjon etter lokal regional terapi, må den lokale regionale terapien (inkludert men ikke begrenset til kirurgi, strålebehandling, leverarterieembolisering, TACE, leverarteriell infusjon, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon eller perkutan etanolinjeksjon) være fullført i minst 4 uker før baseline radiologisk skanning, og eventuell toksisitet (unntatt alopecia) indusert av lokal regional terapi må ha gått over til ≤ grad 1 i samsvar med nasjonalt kreftinstitutt – vanlige terminologikriterier for bivirkning versjon 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• ECOG-PS-score 0-1;
• Med forventet levealder på ≥12 uker;
• Kroppsoverflaten er over 1,2 m2;
• Ha de nødvendige screeninglaboratorieverdiene inkludert følgende parametere (innen 7 dager før start av studiebehandling):
• Hematologi: (bortsett fra hemoglobin, ingen blodoverføring eller bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller bruk av legemidler for korreksjon innen 14 dager før screening); Absolutt nøytrofiltall ≥0,75×109/L; Blodplateantall ≥75×109/L; Hemoglobin ≥80 g/L;

Blodbiokjemi: (ingen infusjon av albumin innen 14 dager):

Serumalbumin ≥25 g/L； Totalt serumbilirubin ≤1×øvre normalgrense (ULN); Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (AKP) ≤2,5×ULN; Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller Cr-clearance >50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel som nedenfor) Mann: Cr-klaring =((140-alder) ×vekt)/(72×serum Cr) Kvinne: Cr-klaring =((140-alder) ×vekt)/ (72×serum Cr) × 0,85 Vektenhet: kg; serum Cr-enhet: mg/ml;

• Kvinner i fertil alder: må bli enige om avholdenhet (unngå heteroseksuelt samleie) eller bruk av prevensjonsmetoder med en årlig prevensjonssviktrate på < 1 % etter underskrift av informert samtykkeskjema inntil minst 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Serumtesten for humant koriongonadotropin (HCG) må være negativ innen 7 dager før registrering i studien; og forsøkspersonene må ikke være i ammingsperiode.

Hvis den kvinnelige personen har menstruasjon, ikke har nådd postmenopausal tilstand (fravær av menstruasjon i ≥ påfølgende 12 måneder, uten noen annen årsak funnet unntatt overgangsalder) og ikke har gjennomgått steriliseringsoperasjon (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ovariektomi), hun anses å ha fruktbarhet.

Ekskluderingskriterier:

• Annen aktiv ondartet svulst unntatt avansert osteosarkom innen 5 år eller samtidig. Herdet lokalisert tumor, for eksempel basalcellekarsinom i hud, plateepitelkarsinom i hud, overfladisk blærekreft, karsinom in situ av prostata, karsinom in situs av livmorhals, brystkreft in situ kan være registrert;
• Anamnese med gastrointestinal blødning innen 6 måneder før studiestart eller klar tendens til gastrointestinal blødning, for eksempel esophageal og fundal varicer med blødningsrisiko, lokalt aktivt magesår, vedvarende fekalt okkult blod (+) (den fekale okkult blodprøven kan gjentas hvis den er positiv ved baseline, og gastroduodenoskopi [EGD] vil være nødvendig hvis den fortsatt er positiv i gjentatt test; pasienten kan ikke registreres hvis EGD viser esophageal og fundal varicer med blødningsrisiko);
• Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraperitoneal abscess innen 6 måneder før start av studiebehandling;
• Kjent genetisk eller ervervet blødning (f.eks. koagulasjonsdysfunksjon) eller trombotisk tendens, for eksempel pasient med hemofili; nåværende eller nylig (innen 10 dager før start av studiebehandling) bruk av full dose oralt eller intravenøst ​​antikoagulant eller trombolytisk legemiddel for behandlingsformål (forebyggende bruk av lavdose aspirin eller lavmolekylært heparin er tillatt);
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager før start av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol;
• Trombose eller tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før start av studiebehandling, for eksempel cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli;
• Klinisk hjertesymptom eller sykdom som ikke er godt kontrollert, for eksempel (1) > Kardial insuffisiens grad II i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier eller fargedoppler-ekkokardiografi: LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) <50 %; (2) ustabil angina pectoris; (3) hjerteinfarkt innen ett år før start av studiebehandling; (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon; (5) QTc > 450 ms (hanner) eller QTc > 470 ms (kvinner) (QTc-intervall beregnes ved hjelp av Fridericia-formelen; I tilfelle QTc er unormalt, kan det oppdages tre ganger med et intervall på 2 minutter og gjennomsnittet vil være tatt);
• Hypertensjon som ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiva (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg) (basert på gjennomsnittet av BP-avlesninger oppnådd fra ≥2 målinger), som gjør det mulig å nå parametrene ovenfor ved bruk av antihypertensiv terapi; tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
• Alvorlig vaskulær sykdom innen 6 måneder før start av studiebehandling (for eksempel aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller perifer arteriell trombose de siste dagene);
• Alvorlig, uherdet eller splittende sår og aktivt sår eller ubehandlet benbrudd;
• Større kirurgisk behandling innen 4 uker før starten av studiebehandlingen (unntatt diagnose), eller forventet større operasjon under studien;
• Manglende evne eller vilje til å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom eller enhver tilstand som påvirker gastrointestinal absorpsjon;
• Intestinal obstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon innen 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert ufullstendig obstruksjon som er relatert til den opprinnelige sykdommen eller trenger rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring; Hvis pasienten har tegn/symptomer på ufullstendig obstruksjon/obstruktivt syndrom/intestinal obstruksjon ved den første diagnosen får klar (kirurgisk) terapi for å løse symptomene, kan pasienten bli registrert;
• Bevis på intraperitoneal pneumatose som ikke kan forklares ved punktering eller nylig kirurgi;
• Tidligere eller nåværende tilstedeværelse av metastase til sentralnervesystemet;
• Tidligere eller nåværende historie med lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. obliterativ bronkiolitt), interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, medikamentrelatert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tillatt tidligere strålingspneumonitt i strålingsområdet (fibrose) for personer med bevis på aktiv pneumoni lungefunksjonssvikt på thorax computertomografi (CT) i screeningsperioden som kan forstyrre påvisning og behandling av mistenkt medikamentrelatert lungetoksisitet; aktiv tuberkulose;
• Enhver aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom og forventet tilbakefall (inkludert men ikke begrenset til autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritis, hypertyreose, hypotyreose [pasienter som kan kontrolleres med kun hormonbehandling kan være påmeldt]); personer med hudsykdommer som ikke trenger systemisk behandling, for eksempel leukodermi, psoriasis, alopecia, de med kontrollert type I-diabetes med insulin eller de med astma som har blitt fullstendig løst i barndommen og uten behov for intervensjon, kan registreres; mens personer med astma som trenger bronkodilatator for medisinsk intervensjon ikke kan registreres;
• Nåværende bruk av immunsuppressiv medisin, eller systemisk kortikosteroidbehandling for å oppnå målet om immunsuppresjon (Prednison i dosen >10 mg/dag eller tilsvarende), og kontinuerlig bruk innen to uker før du signerer skjemaet for informert samtykke;
• Bruk av sterke CYP3A4/CYP2C19-induktorer, inkludert rifampicin (og dets analoger) og St. Jonhnsurt, eller sterke CYP3A4/CYP2C19-hemmere innen to uker før underskrift av informert samtykkeskjema;
• Kjent historie med alvorlig allergi mot ethvert monoklonalt antistoff eller målrettet anti-angiogene medikamenter;
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for infeksjon, bakteriemi eller komplikasjoner av alvorlig lungebetennelse; orale eller intravenøse terapeutiske antibiotika innen to uker før starten av studiebehandlingen (for eksempel er personer som får forebyggende antibiotika for å forhindre urinveisinfeksjon eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom, kvalifisert for deltakelse i studien);
• Medfødt eller ervervet immunsvikt (f.eks. HIV-infeksjon);
• Kombinert hepatitt B og hepatitt C samtidig infeksjon;
• Tidligere behandling med andre PD-1 antistoffer eller annen immunterapi mot PD-1/PD-L1, eller tidligere bruk av andre små molekyler av anti-angiogenese TKI legemidler, som pazopanib, sorafenib;
• Palliativ strålebehandling for ikke-mållesjoner for å kontrollere symptomer er tillatt, men den må fullføres minst 2 uker før start av studiebehandling, og bivirkningen indusert av strålebehandling må ha forsvunnet/forbedret til ≤CTCAE grad 1;
• Behandling av andre undersøkelsesprodukter innen 28 dager før start av studiebehandling;
• Andre faktorer som kan påvirke studieresultatene eller føre til tvangsavslutning av studien tidlig som bedømt av etterforskerne, slik som alkoholisme, narkotikamisbruk, andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever samtidig behandling, med alvorlig laboratorieundersøkelsesavvik, med familie eller sosiale faktorer som kan påvirke forsøkspersonens sikkerhet.