Famitinibe Mais Camrelizumabe e Famitinibe Isolado e Famitinibe Mais Ifosfamida no Osteossarcoma Avançado

Critério de inclusão:

• Forneceu consentimento informado e assinou o formulário de consentimento informado;
• ≥12 anos, masculino e feminino (Para a parcela fase I, apenas 12-17 anos com 12 e 17 anos incluídos; para a parcela fase II, acima de 12 anos);
• Osteossarcoma Avançado confirmado histopatologicamente ou citologicamente; (Os tumores locais e as lesões pulmonares solitárias devem ser confirmados pelo diagnóstico patológico. Múltiplas metástases pulmonares não precisam de exame patológico.)
• Os que não receberam quimioterapia para osteossarcoma (incluindo HD-MTX, antraciclinas, DDP e IFO) são definidos como aqueles que progridem dentro de 6 meses após quimioterapia adjuvante e quimioterapia para osteossarcoma avançado, e aqueles que progridem por mais de 6 meses requerem o consentimento do sujeito ou seu representante legal.;
• Ter pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com RECIST v1.1, diâmetro maior ≥10 mm da lesão mensurável na tomografia computadorizada espiral ou diâmetro curto do linfonodo inchado ≥15 mm; a lesão com terapia local anterior pode ser usada como alvo lesão após a confirmação da progressão de acordo com RECIST v1.1);
• Para indivíduos com progressão após terapia regional local, a terapia regional local (incluindo, entre outros, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática, TACE, infusão arterial hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol) deve ter sido concluída há pelo menos 4 semanas antes da varredura radiológica inicial, e qualquer toxicidade (exceto alopecia) induzida por terapia regional local deve ter resolvido ≤ Grau 1 de acordo com o instituto nacional do câncer - critérios de terminologia comum para eventos adversos versão 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• pontuação ECOG-PS 0-1;
• Com uma expectativa de vida de ≥12 semanas;
• A área de superfície corporal é superior a 1,2 m2;
• Ter os valores laboratoriais de triagem necessários, incluindo os seguintes parâmetros (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo):
• Hematologia: (exceto para hemoglobina, sem transfusão de sangue ou uso de fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF] ou uso de medicamentos para correção nos 14 dias anteriores à triagem); Contagem absoluta de neutrófilos ≥0,75×109/L; Contagem de plaquetas ≥75×109/L; Hemoglobina ≥80 g/L;

Bioquímica do sangue: (sem infusão de albumina em 14 dias):

Albumina sérica ≥25 g/L; bilirrubina total sérica ≤1×limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (AKP) ≤2,5×ULN; Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN ou depuração de Cr >50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault conforme abaixo) Homem: depuração de Cr =((140-idade) ×peso)/(72×cr sérico) Mulher: depuração de Cr =((140-idade) ×peso)/ (72×Cr sérico) × 0,85 Unidade de peso: kg; unidade Cr sérica: mg/mL;

• Mulheres com potencial para engravidar: devem concordar com a abstinência (evitar relações heterossexuais) ou uso de métodos contraceptivos com taxa anual de falha contraceptiva < 1% após a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. O teste sérico de gonadotrofina coriônica humana (HCG) deve ser negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo; e os sujeitos não devem estar em período de lactação.

Se a mulher tiver menstruação, não tiver atingido o estado pós-menopausa (ausência de menstruação por ≥ 12 meses consecutivos, sem nenhuma outra razão encontrada exceto a menopausa) e não tiver recebido operação de esterilização (por exemplo, histerectomia, laqueadura bilateral ou ovariectomia bilateral), ela seriam consideradas como tendo potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Outro tumor maligno ativo exceto osteossarcoma avançado dentro de 5 anos ou simultaneamente. Tumor localizado curado, por exemplo, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, câncer in situ da mama podem ser incluídos;
• História de hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo ou clara tendência de hemorragia gastrointestinal, por exemplo, varizes esofágicas e fúndicas com risco hemorrágico, úlcera péptica localmente ativa, sangue oculto nas fezes persistente (+) (o teste de sangue oculto nas fezes pode ser repetido se for positivo na linha de base, e gastroduodenoscopia [EGD] seria necessária se ainda for positivo em teste repetido; o paciente não pode ser inscrito se o EGD mostrar varizes esofágicas e fúndicas com risco hemorrágico);
• Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intraperitoneal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
• Hemorragia genética ou adquirida conhecida (por exemplo, disfunção da coagulação) ou tendência trombótica, por exemplo, paciente com hemofilia; uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de dose completa de anticoagulante oral ou intravenoso ou medicamento trombolítico para fins de tratamento (uso preventivo de aspirina em baixa dose ou heparina de baixo peso molecular é permitido);
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol;
• Trombose ou evento tromboembólico dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, por exemplo, acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar;
• Sintoma clínico cardíaco ou doença mal controlada, por exemplo, (1) Insuficiência cardíaca Grau II de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA) ou ecocardiografia com Doppler colorido: FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) <50%; (2) angina pectoris instável; (3) infarto do miocárdio dentro de um ano antes do início do tratamento do estudo; (4) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer tratamento ou intervenção; (5) QTc > 450 ms (homens) ou QTc > 470ms (mulheres) (o intervalo QTc é calculado pela fórmula de Fridericia; Caso o QTc seja anormal, pode ser detectado por três vezes em um intervalo de 2 minutos e a média será levado);
• Hipertensão que não pode ser bem controlada por medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg) (com base na média das leituras de PA adquiridas a partir de ≥2 medições), permitindo atingir os parâmetros acima pelo uso de terapia anti-hipertensiva; crise hipertensiva prévia ou encefalopatia hipertensiva;
• Doença vascular importante dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica nos últimos dias);
• Ferida grave, não curada ou dividida e úlcera ativa ou fratura óssea não tratada;
• Terapia cirúrgica de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (exceto diagnóstico), ou cirurgia de grande porte esperada durante o estudo;
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal;
• Obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo obstrução incompleta relacionada à doença original ou que necessite de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda; Se o sujeito tiver sinais/sintomas de obstrução incompleta/síndrome obstrutiva/obstrução intestinal no diagnóstico inicial receber terapia clara (cirúrgica) para resolver os sintomas, o sujeito pode ser inscrito;
• Evidência de pneumatose intraperitoneal que não pode ser explicada por punção ou cirurgia recente;
• Presença prévia ou atual de metástase para sistema nervoso central;
• História anterior ou atual de fibrose pulmonar, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite relacionada a drogas, pneumonia idiopática ou pneumonia prévia admissível por radiação na área de radiação (fibrose) para indivíduos com evidência de pneumonia ativa ou grave comprometimento da função pulmonar na tomografia computadorizada (TC) torácica no período de triagem que pode interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas; tuberculose ativa;
• Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune e recorrência esperada (incluindo, entre outros, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [indivíduos que podem ser controlados apenas com terapia de reposição hormonal podem ser inscrito]); podem ser inscritos portadores de dermatoses que não necessitem de tratamento sistêmico, como leucoderma, psoríase, alopecia, diabetes tipo I controlado por insulina ou asma totalmente resolvida na infância e sem necessidade de qualquer intervenção; enquanto indivíduos com asma que necessitam de broncodilatador para intervenção médica não podem ser inscritos;
• Uso atual de medicação imunossupressora ou corticosteróide sistêmico para atingir o objetivo de imunossupressão (Prednisona na dose >10mg/dia ou equivalente) e uso contínuo até duas semanas antes da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
• Uso de indutores fortes de CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e erva de São João, ou inibidores fortes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de duas semanas antes da assinatura do termo de consentimento informado;
• História conhecida de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal ou medicamento antiangiogênico direcionado;
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por infecção, bacteremia ou complicações de pneumonia grave; antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de duas semanas antes do início do tratamento do estudo (por exemplo, indivíduos que recebem antibióticos preventivos para prevenção de infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica são elegíveis para participação no estudo);
• Imunodeficiência congênita ou adquirida (por exemplo, infecção por HIV);
• Coinfecção combinada de hepatite B e hepatite C;
• Tratamento prévio com outro anticorpo PD-1 ou outra imunoterapia contra PD-1/PD-L1, ou uso prévio de outras pequenas moléculas de drogas TKI antiangiogênicas, como pazopanib, sorafenib;
• A radioterapia paliativa para lesões não-alvo para controlar os sintomas é permitida, mas deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, e o evento adverso induzido pela radioterapia deve ter sido resolvido/melhorado para ≤CTCAE Grau 1;
• Tratamento de outro(s) produto(s) experimental(is) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo;
• Outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou levar ao término forçado do estudo precocemente, conforme julgado pelos investigadores, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo transtornos mentais) que requerem terapia concomitante, com anormalidade grave nos exames laboratoriais, com familiares ou fatores sociais, que podem afetar a segurança do sujeito.