Famitinib Plus Camrelizumab & Famitinib Alone & Famitinib Plus Ifosfamid vid avancerad osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Ge informerat samtycke och underteckna formuläret för informerat samtycke;
• ≥12 år gamla, män och kvinnor (för fas I-delen, endast 12-17 år gamla med 12 och 17 år gamla inkluderade; för fas II-delen, mer än 12 år gamla);
• Histopatologiskt eller cytologiskt bekräftat avancerad osteosarkom; (Lokala tumörer och solitära lungskador måste bekräftas genom patologisk diagnos. Flera lungmetastaser behöver ingen patologisk undersökning.)
• Misslyckades med att få kemoterapi för osteosarkom (inklusive HD-MTX, antracykliner, DDP och IFO) definieras som de som utvecklas inom 6 månader efter adjuvant kemoterapi och kemoterapi för avancerad osteosarkom, och de som utvecklas över 6 månader kräver samtycke från patienten eller hans juridiska ombud.;
• Ha minst en mätbar lesion (i enlighet med RECIST v1.1, större diameter ≥10 mm av den mätbara lesionen i spiral CT-skanning eller kort diameter på svullen lymfkörtel ≥15 mm; lesionen med tidigare lokal terapi kan användas som mål lesion efter att progressionen har bekräftats i enlighet med RECIST v1.1);
• För patienter med progression efter lokal regional terapi måste den lokala regionala terapin (inklusive men inte begränsat till kirurgi, strålbehandling, leverartäremboli, TACE, leverartärinfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan etanolinjektion) ha avslutats i minst 4 veckor före radiologisk baslinjeskanning och all toxicitet (förutom alopeci) inducerad av lokal regional terapi måste ha försvunnit till ≤ Grad 1 i enlighet med det nationella cancerinstitutet - gemensamma terminologikriterier för biverkning version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• ECOG-PS poäng 0-1;
• Med en förväntad livslängd på ≥12 veckor;
• Kroppsytan är över 1,2 m2;
• Ha de erforderliga screeninglaboratorievärdena inklusive följande parametrar (inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas):
• Hematologi: (förutom hemoglobin, ingen blodtransfusion eller användning av granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] eller användning av läkemedel för korrigering inom 14 dagar före screening); Absolut neutrofilantal ≥0,75×109/L; Trombocytantal ≥75×109/L; Hemoglobin ≥80 g/L;

Blodbiokemi: (ingen infusion av albumin inom 14 dagar):

Serumalbumin ≥25 g/L； Totalt serumbilirubin ≤1×övre normalgräns (ULN); Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (AKP) ≤2,5×ULN; Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller Cr-clearance >50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel enligt nedan) Man: Cr-clearance =((140-ålder) ×vikt)/(72×serum Cr) Kvinna: Cr-clearing =((140-ålder) ×vikt)/ (72×serum Cr) × 0,85 Viktenhet: kg; serum Cr-enhet: mg/ml;

• Kvinnor i fertil ålder: måste komma överens om avhållsamhet (undvika heterosexuella samlag) eller användning av preventivmetoder med en årlig misslyckandefrekvens för preventivmedel på < 1 % efter undertecknandet av formuläret för informerat samtycke fram till minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Serumtestet för humant koriongonadotropin (HCG) måste vara negativt inom 7 dagar före inskrivning i studien; och försökspersonerna får inte vara i amningsperiod.

Om den kvinnliga patienten har mens, inte har nått postmenopausalt tillstånd (frånvaro av menstruation under ≥ på varandra följande 12 månader, utan någon annan orsak än klimakteriet) och inte har genomgått steriliseringsoperation (t.ex. hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ovariektomi), hon skulle anses ha fertilitet.

Exklusions kriterier:

• Andra aktiva maligna tumörer förutom avancerad osteosarkom inom 5 år eller samtidigt. Härdad lokaliserad tumör, till exempel basalcellscancer i hud, skivepitelcancer i hud, ytlig blåscancer, prostatacancer in situ, karcinom in situs i livmoderhalsen, bröstcancer in situ kan inkluderas;
• Historik av gastrointestinala blödningar inom 6 månader före studiebehandlingens början eller tydlig tendens till gastrointestinala blödningar, till exempel esofagus- och fundala varicer med blödningsrisk, lokalt aktivt magsår, ihållande fekalt ockult blod (+) (det fekala ockulta blodprovet kan upprepas om det är positivt vid baslinjen, och gastroduodenoskopi [EGD] skulle behövas om det fortfarande är positivt vid upprepat test; patienten kan inte inskrivas om EGD visar matstrupe och fundala varicer med blödningsrisk);
• Bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraperitoneal abscess inom 6 månader före start av studiebehandling;
• Känd genetisk eller förvärvad blödning (t.ex. koagulationsdysfunktion) eller trombotisk tendens, till exempel patient med hemofili; pågående eller nyligen (inom 10 dagar före studiebehandlingens början) användning av full dos av oralt eller intravenöst antikoagulant eller trombolytiskt läkemedel i behandlingssyfte (förebyggande användning av lågdos aspirin eller lågmolekylärt heparin är tillåtet);
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före studiebehandlingens start) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol;
• Trombos eller tromboembolisk händelse inom 6 månader före start av studiebehandling, till exempel cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt), lungemboli;
• Hjärtkliniska symtom eller sjukdom som inte är välkontrollerad, till exempel (1) > Hjärtinsufficiens grad II i enlighet med New York Heart Association (NYHA) kriterier eller färgdopplerekokardiografi: LVEF (vänster kammare ejektionsfraktion) <50 %; (2) instabil angina pectoris; (3) hjärtinfarkt inom ett år före start av studiebehandling; (4) kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention; (5) QTc > 450 ms (hanar) eller QTc > 470 ms (honor) (QTc-intervallet beräknas med Fridericia-formeln; Om QTc är onormalt kan det detekteras tre gånger med ett intervall på 2 minuter och genomsnittet blir tagen);
• Hypertoni som inte kan kontrolleras väl med hjälp av antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg) (baserat på genomsnittet av blodtrycksmätningar som erhållits från ≥2 mätningar), vilket gör det möjligt att nå ovanstående parametrar genom att använda antihypertensiv terapi; tidigare hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
• Allvarlig kärlsjukdom inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas (till exempel aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller perifer arteriell trombos under de senaste dagarna);
• Allvarligt, ohärdat eller splittrande sår och aktivt sår eller obehandlad benfraktur;
• Större kirurgisk behandling inom 4 veckor före start av studiebehandling (förutom diagnos), eller förväntad större operation under studien;
• Oförmåga eller ovilja att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom eller något tillstånd som påverkar gastrointestinal absorption;
• Tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive ofullständig obstruktion som är relaterad till den ursprungliga sjukdomen eller behöver rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning; Om patienten har tecken/symtom på ofullständig obstruktion/obstruktivt syndrom/tarmobstruktion vid den initiala diagnosen får tydlig (kirurgisk) terapi för att lösa symtom, kan patienten skrivas in;
• Bevis på intraperitoneal pneumatos som inte kan förklaras av punktering eller nyligen genomförd operation;
• Tidigare eller nuvarande förekomst av metastasering till centrala nervsystemet;
• Tidigare eller nuvarande historia av lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. obliterativ bronkiolit), interstitiell lunginflammation, pneumokonios, läkemedelsrelaterad lunginflammation, idiopatisk lunginflammation eller tillåten tidigare strålningspneumonit i strålningsområdet (fibros) för patienter med bevis på aktiv lunginflammation lungfunktionsnedsättning på thorax datortomografi (CT) under screeningperioden som kan störa upptäckten och behandlingen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet; aktiv tuberkulos;
• Alla aktiva autoimmuna sjukdomar eller anamnes på autoimmun sjukdom och förväntat återfall (inklusive men inte begränsat till autoimmun hepatit, interstitiell lunginflammation, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos [ämnen som endast kan kontrolleras med hormonersättningsterapi kan vara inskriven]); patienter med hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling, till exempel leukodermi, psoriasis, alopeci, de med kontrollerad typ I-diabetes av insulin eller de med astma som har lösts helt i barndomen och utan behov av någon intervention kan inskrivas; medan personer med astma som behöver luftrörsvidgande medel för medicinsk intervention inte kan registreras;
• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, eller systemisk kortikosteroidterapi för att uppnå målet med immunsuppression (Prednison i dosen >10 mg/dag eller motsvarande), och kontinuerlig användning inom två veckor före undertecknande av formuläret för informerat samtycke;
• Användning av starka CYP3A4/CYP2C19-inducerare, inklusive rifampicin (och dess analoger) och johnsört, eller starka CYP3A4/CYP2C19-hämmare inom två veckor före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke;
• Känd historia av allvarlig allergi mot någon monoklonal antikropp eller riktat anti-angiogent läkemedel;
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före start av studiebehandling, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för infektion, bakteriemi eller komplikationer av svår lunginflammation; orala eller intravenösa terapeutiska antibiotika inom två veckor före start av studiebehandling (till exempel är försökspersoner som ges förebyggande antibiotika för att förebygga urinvägsinfektion eller förvärring av kronisk obstruktiv lungsjukdom är berättigade att delta i studien);
• Medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. HIV-infektion);
• Kombinerad hepatit B och hepatit C samtidig infektion;
• Tidigare behandling med annan PD-1-antikropp eller annan immunterapi mot PD-1/PD-L1, eller tidigare användning av andra små molekyler av anti-angiogenes TKI-läkemedel, såsom pazopanib, sorafenib;
• Palliativ strålbehandling för icke-målskada för att kontrollera symtomen är tillåten, men den måste avslutas minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, och biverkningen inducerad av strålbehandling måste ha försvunnit/förbättrats till ≤CTCAE Grad 1;
• Behandling av andra prövningsprodukter inom 28 dagar före start av studiebehandling;
• Andra faktorer som kan påverka studieresultaten eller leda till påtvingat avbrytande av studien i förtid enligt bedömningen av utredarna, såsom alkoholism, drogmissbruk, andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykiska störningar) som kräver samtidig behandling, med allvarliga laboratorieundersökningsavvikelser, med familj eller sociala faktorer som kan påverka patientens säkerhet.