Famitynib plus kamrelizumab i sam famitynib i famitynib plus ifosfamid w zaawansowanym kostniakomięsaku

Kryteria przyjęcia:

• Wyrazić świadomą zgodę i podpisać formularz świadomej zgody;
• ≥12 lat, mężczyźni i kobiety (w przypadku fazy I, tylko w wieku 12-17 lat, w tym 12 i 17 lat; w przypadku fazy II, w wieku powyżej 12 lat);
• Potwierdzony histopatologicznie lub cytologicznie zaawansowany kostniakomięsak; (Miejscowe guzy i pojedyncze zmiany w płucach muszą być potwierdzone rozpoznaniem patologicznym. Liczne przerzuty do płuc nie wymagają badania patologicznego).
• Nieotrzymujących chemioterapii z powodu kostniakomięsaka (w tym HD-MTX, antracyklin, DDP i IFO) definiuje się jako tych, u których nastąpiła progresja w ciągu 6 miesięcy po chemioterapii uzupełniającej i chemioterapii zaawansowanego kostniakomięsaka, a u tych, u których nastąpiła progresja powyżej 6 miesięcy, wymagana jest zgoda pacjenta lub jego przedstawiciel ustawowy.;
• Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę (zgodnie z RECIST v1.1, większa średnica ≥10 mm mierzalnej zmiany w tomografii komputerowej lub krótka średnica powiększonego węzła chłonnego ≥15 mm; zmiana po wcześniejszej terapii miejscowej może być wykorzystana jako cel zmiana po potwierdzeniu progresji zgodnie z RECIST v1.1);
• W przypadku pacjentów z progresją po miejscowej terapii regionalnej, miejscowa terapia regionalna (w tym między innymi chirurgia, radioterapia, embolizacja tętnicy wątrobowej, TACE, wlew do tętnicy wątrobowej, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, krioablacja lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu) musi być zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podstawowym badaniem radiologicznym, a wszelkie objawy toksyczności (z wyjątkiem łysienia) wywołane miejscową terapią regionalną muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 zgodnie z krajowym instytutem onkologicznym — wspólne kryteria terminologiczne dla wersji zdarzenia niepożądanego 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• Wynik ECOG-PS 0-1;
• O oczekiwanej długości życia ≥12 tygodni;
• Powierzchnia ciała wynosi ponad 1,2 m2;
• Mieć wymagane przesiewowe wartości laboratoryjne, w tym następujące parametry (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia):
• Hematologia: (z wyjątkiem hemoglobiny, brak transfuzji krwi lub stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów [G-CSF] lub stosowania leków korygujących w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym); Bezwzględna liczba neutrofili ≥0,75×109/l; liczba płytek krwi ≥75×109/l; Hemoglobina ≥80 g/L;

Biochemia krwi: (brak wlewu albuminy w ciągu 14 dni):

Albumina w surowicy ≥25 g/l; bilirubina całkowita w surowicy ≤1×górna granica normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (AKP) ≤2,5×GGN; Stężenie kreatyniny (Cr) ≤1,5×GGN lub klirens Cr >50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta jak poniżej) Mężczyzna: klirens Cr =((140-wiek) × waga)/(72×Cr w surowicy) Kobieta: klirens Cr =((140-wiek) ×waga)/ (72×surowica Cr) × 0,85 Jednostka masy: kg; jednostka Cr w surowicy: mg/ml;

• Kobiety w wieku rozrodczym: muszą wyrazić zgodę na abstynencję (unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, przy rocznym wskaźniku nieskuteczności antykoncepcji < 1% po podpisaniu formularza świadomej zgody przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Test ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy musi być ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania; a pacjentki nie mogą być w okresie laktacji.

Jeśli pacjentka miesiączkuje, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (brak miesiączki przez ≥ kolejnych 12 miesięcy, bez innego powodu niż menopauza) i nie przeszła operacji sterylizacji (np. histerektomii, obustronnego podwiązania jajowodów lub obustronnego wycięcia jajników), powinna zostanie uznana za mającą zdolność do zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

• Inny aktywny nowotwór złośliwy z wyjątkiem zaawansowanego kostniakomięsaka w ciągu 5 lat lub jednocześnie. Wyleczony zlokalizowany guz, na przykład rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situs szyjki macicy, rak sutka in situ może być włączony;
• Krwotok z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub wyraźna tendencja do krwawienia z przewodu pokarmowego, na przykład żylaki przełyku i dna żołądka z ryzykiem krwotoku, miejscowo czynny wrzód trawienny, przetrwała krew utajona w kale (+) (badanie na krew utajoną w kale) można powtórzyć, jeśli wynik jest dodatni na początku badania, a gastroduodenoskopia [EGD] byłaby konieczna, jeśli wynik powtórnego testu jest nadal pozytywny; pacjent nie może zostać włączony, jeśli EGD wykazuje żylaki przełyku i dna przełyku z ryzykiem krwotoku);
• Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień wewnątrzotrzewnowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
• Znany genetyczny lub nabyty krwotok (np. zaburzenia krzepnięcia) lub skłonność do zakrzepów, na przykład pacjent z hemofilią; aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania) stosowanie pełnej dawki doustnego lub dożylnego leku przeciwzakrzepowego lub trombolitycznego w celu leczenia (dozwolone jest zapobiegawcze stosowanie małej dawki aspiryny lub heparyny drobnocząsteczkowej);
• aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub dipirydamolu, tiklopidyny, klopidogrelu i cilostazolu;
• Zakrzepica lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, na przykład incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna;
• Objawy kliniczne serca lub choroba, która nie jest dobrze kontrolowana, na przykład (1) > Niewydolność serca stopnia II według kryteriów New York Heart Association (NYHA) lub echokardiografii kolorowego Dopplera: LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) <50%; (2) niestabilna dusznica bolesna; (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu jednego roku przed rozpoczęciem badanego leczenia; (4) klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub interwencji; (5) QTc > 450 ms (mężczyźni) lub QTc > 470 ms (kobiety) (odstęp QTc jest obliczany według wzoru Fridericia; w przypadku nieprawidłowego odstępu QTc można go wykryć trzykrotnie w odstępie 2 minut, a średnia będzie zajęty);
• Nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg) (na podstawie średniej odczytów BP uzyskanych z ≥2 pomiarów), pozwalające na osiągnięcie powyższych parametrów za pomocą terapia przeciwnadciśnieniowa; poprzedni kryzys nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
• Poważna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (na przykład tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub zakrzepica tętnic obwodowych w ostatnich dniach);
• Poważna, nieleczona lub pękająca rana i aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości;
• Poważna terapia chirurgiczna w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (z wyjątkiem diagnozy) lub spodziewana poważna operacja w trakcie badania;
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie z przewodu pokarmowego;
• niedrożność jelit i/lub objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia, w tym niepełna niedrożność związana z pierwotną chorobą lub wymagająca rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę; Jeżeli osobnik ma oznaki/objawy niecałkowitej niedrożności/zespołu niedrożności/niedrożności jelit w momencie wstępnej diagnozy, otrzymuje wyraźną (chirurgiczną) terapię w celu ustąpienia objawów, osobnik może zostać włączony;
• Dowody na pneumatozę śródotrzewnową, której nie można wytłumaczyć nakłuciem lub niedawną operacją;
• Wcześniejsza lub obecna obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego;
• Zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, zapalenie płuc związane z lekiem, idiopatyczne zapalenie płuc lub dopuszczalne wcześniejsze zapalenie płuc po napromieniowaniu w obszarze napromieniania (zwłóknienie) w wywiadzie u osób z objawami czynnego zapalenia płuc lub poważnego upośledzenie czynności płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT) w okresie przesiewowym, które może zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem; aktywna gruźlica;
• Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie i spodziewany nawrót (w tym między innymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [osoby, które można kontrolować wyłącznie hormonalną terapią zastępczą, można przyjęty]); do badania mogą być zgłaszane osoby z chorobami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, np. leukoderma, łuszczyca, łysienie, z kontrolowaną insuliną cukrzycą typu I lub z astmą, która w dzieciństwie została całkowicie wyleczona i nie wymaga żadnej interwencji; podczas gdy pacjenci z astmą, którzy potrzebują leku rozszerzającego oskrzela w celu interwencji medycznej, nie mogą zostać włączeni;
• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w celu osiągnięcia celu immunosupresji (prednizon w dawce >10 mg/dobę lub równoważnej) oraz ciągłe stosowanie w ciągu dwóch tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
• Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/CYP2C19, w tym ryfampicyny (i jej analogów) i ziela dziurawca lub silnych inhibitorów CYP3A4/CYP2C19 w ciągu dwóch tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
• Znana historia poważnej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub celowany lek przeciwangiogenny;
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu zakażenia, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc; doustne lub dożylne antybiotyki lecznicze w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (na przykład osoby, którym podano profilaktycznie antybiotyki w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, kwalifikują się do udziału w badaniu);
• Wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. zakażenie wirusem HIV);
• Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C;
• Wcześniejsze leczenie innym przeciwciałem PD-1 lub inną immunoterapią przeciwko PD-1/PD-L1 lub wcześniejsze stosowanie innych małocząsteczkowych leków TKI hamujących angiogenezę, takich jak pazopanib, sorafenib;
• Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian niedocelowych w celu opanowania objawów, ale musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia, a zdarzenie niepożądane wywołane radioterapią musi ustąpić/poprawić się do stopnia ≤CTCAE 1;
• Leczenie innymi badanymi produktami w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
• Inne czynniki, które w ocenie badaczy mogą mieć wpływ na wyniki badania lub doprowadzić do przymusowego przerwania badania, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne poważne choroby (w tym zaburzenia psychiczne) wymagające jednoczesnego leczenia, z poważnymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych, z rodziną lub czynniki społeczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo podmiotu.