Famitinib Plus Camrelizumab & Famitinib Alone & Famitinib Plus Ifosfamid i avanceret osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Forudsat informeret samtykke og underskrive formularen til informeret samtykke;
• ≥12 år gammel, mand og kvinde (For fase I del, kun 12-17 år gammel med 12 og 17 år gammel inkluderet; for fase II del, mere end 12 år gammel);
• Histopatologisk eller cytologisk bekræftet avanceret osteosarkom; (Lokale tumorer og solitære lungelæsioner skal bekræftes ved patologisk diagnose. Multiple lungemetastaser behøver ingen patologisk undersøgelse.)
• Undladt at modtage kemoterapi for osteosarkom (herunder HD-MTX, antracykliner, DDP og IFO) defineres som dem, der udvikler sig inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi og kemoterapi for fremskreden osteosarkom, og dem, der udvikler sig over 6 måneder, kræver samtykke fra forsøgspersonen eller hans juridiske repræsentant.;
• Har mindst én målbar læsion (i overensstemmelse med RECIST v1.1, større diameter ≥10 mm af den målbare læsion i spiral CT-scanning eller kort diameter af hævet lymfeknude ≥15 mm; læsionen med tidligere lokal terapi kan bruges som mål læsion efter progressionen er bekræftet i overensstemmelse med RECIST v1.1);
• For forsøgspersoner med progression efter lokal regional terapi skal den lokale regionale terapi (herunder, men ikke begrænset til kirurgi, strålebehandling, leverarterieembolisering, TACE, hepatisk arteriel infusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan ethanolinjektion) være afsluttet i mindst 4 uger forud for baseline radiologisk scanning, og enhver toksicitet (undtagen alopeci) induceret af lokal regional terapi skal være forsvundet til ≤ grad 1 i overensstemmelse med det nationale cancerinstitut - fælles terminologikriterier for bivirkning version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• ECOG-PS score 0-1;
• Med en forventet levetid på ≥12 uger;
• Kropsoverfladen er over 1,2 m2;
• Har de påkrævede screeningslaboratorieværdier, herunder følgende parametre (inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling):
• Hæmatologi: (bortset fra hæmoglobin, ingen blodtransfusion eller brug af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller brug af lægemidler til korrektion inden for 14 dage før screening); Absolut neutrofiltal ≥0,75×109/L; Blodpladeantal ≥75×109/L; Hæmoglobin ≥80 g/L;

Blodbiokemi: (ingen infusion af albumin inden for 14 dage):

Serumalbumin ≥25 g/L； Total bilirubin i serum ≤1×øvre grænse for normal (ULN); Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk phosphatase (AKP) ≤2,5×ULN; Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller Cr-clearance >50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel som nedenfor) Mand: Cr-clearance =((140-alder) ×vægt)/(72×serum Cr) Kvinde: Cr-clearing =((140-alder) ×vægt)/ (72×serum Cr) × 0,85 Vægtenhed: kg; serum Cr-enhed: mg/ml;

• Kvinder i den fødedygtige alder: skal være enige om afholdenhed (undgå heteroseksuelt samleje) eller brug af præventionsmetoder med årlig svigt af svangerskabsforebyggende midler på < 1 % efter underskrift af informeret samtykkeformular indtil mindst 120 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet. Serumtesten for humant choriongonadotropin (HCG) skal være negativ inden for 7 dage før optagelse i undersøgelsen; og forsøgspersonerne må ikke være i ammeperiode.

Hvis den kvindelige patient har menstruation, ikke har nået postmenopausal tilstand (fravær af menstruation i ≥ på hinanden følgende 12 måneder, uden at der findes andre årsager end overgangsalderen) og ikke er blevet steriliseret (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ovariektomi), hun anses for at have den fødedygtige potentiale.

Ekskluderingskriterier:

• Anden aktiv malign tumor undtagen fremskreden osteosarkom inden for 5 år eller samtidigt. Helbredt lokaliseret tumor, for eksempel basalcellecarcinom i hud, pladecellecarcinom i hud, overfladisk blærecancer, carcinom in situ af prostata, carcinom in situs af cervix, brystcancer in situ kan inkluderes;
• Anamnese med gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling eller tydelig tendens til gastrointestinal blødning, for eksempel esophageal og fundal varicer med blødningsrisiko, lokalt aktivt mavesår, vedvarende fækalt okkult blod (+) (den fækale okkult blodprøve kan gentages, hvis den er positiv ved baseline, og gastroduodenoskopi [EGD] ville være nødvendig, hvis den stadig er positiv i gentagen test; patienten kan ikke indskrives, hvis EGD viser esophageal og fundal varicer med hæmoragisk risiko);
• Abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraperitoneal absces inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
• Kendt genetisk eller erhvervet blødning (f.eks. koagulationsdysfunktion) eller trombotisk tendens, for eksempel patient med hæmofili; aktuelle eller nylige (inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen) brug af fuld dosis oralt eller intravenøst ​​antikoagulant eller trombolytisk lægemiddel til behandlingsformål (forebyggende brug af lavdosis aspirin eller lavmolekylært heparin er tilladt);
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol;
• Trombose eller tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før start af studiebehandling, for eksempel cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli;
• Hjerte klinisk symptom eller sygdom, der ikke er velkontrolleret, for eksempel (1) > Grad II hjerteinsufficiens i overensstemmelse med New York Heart Association (NYHA) kriterier eller farvedoppler ekkokardiografi: LVEF (venstre ventrikel ejektionsfraktion) <50%; (2) ustabil angina pectoris; (3) myokardieinfarkt inden for et år før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention; (5) QTc > 450 ms (mænd) eller QTc > 470 ms (hun) (QTc-interval beregnes ved Fridericia-formlen; I tilfælde af at QTc er unormalt, kan det detekteres tre gange med et interval på 2 minutter, og gennemsnittet vil være taget);
• Hypertension, der ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiva (systolisk blodtryk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg) (baseret på gennemsnittet af BP-målinger opnået fra ≥2 målinger), hvilket gør det muligt at nå ovenstående parametre ved brug af antihypertensiv terapi; tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
• Større vaskulær sygdom inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller perifer arteriel trombose i de seneste dage);
• Alvorligt, uhærdet eller spaltende sår og aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud;
• Større kirurgisk behandling inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (undtagen diagnose), eller forventet større operation under undersøgelsen;
• Manglende evne eller vilje til at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand, der påvirker gastrointestinal absorption;
• Intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, inklusive ufuldstændig obstruktion, der er relateret til den oprindelige sygdom eller har behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring; Hvis forsøgspersonen har tegn/symptomer på ufuldstændig obstruktion/obstruktivt syndrom/intestinal obstruktion ved den indledende diagnose modtager klar (kirurgisk) terapi for at løse symptomer, kan forsøgspersonen blive indskrevet;
• Bevis på intraperitoneal pneumatose, der ikke kan forklares ved punktering eller nylig kirurgi;
• Tidligere eller nuværende tilstedeværelse af metastase til centralnervesystemet;
• Tidligere eller nuværende historie med lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. obliterativ bronchiolitis), interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, lægemiddelrelateret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tilladt tidligere strålingspneumonitis i strålingsområdet (fibrose) for forsøgspersoner med tegn på aktiv lungebetændelse svækkelse af lungefunktion på thorax computertomografi (CT) i screeningsperiode, der kan interferere med påvisning og behandling af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet; aktiv tuberkulose;
• Enhver aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom og forventet tilbagefald (herunder, men ikke begrænset til, autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme [fag, der kan kontrolleres med hormonsubstitutionsterapi, kan kun være indskrevet]); forsøgspersoner med hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling, for eksempel leukodermi, psoriasis, alopeci, dem med kontrolleret type I-diabetes med insulin eller dem med astma, der er blevet fuldstændig løst i barndommen og uden behov for nogen intervention, kan tilmeldes; mens personer med astma, som har brug for bronkodilatator til medicinsk intervention, ikke kan tilmeldes;
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin eller systemisk kortikosteroidbehandling for at nå målet om immunsuppression (Prednison i en dosis på >10 mg/dag eller tilsvarende), og kontinuerlig brug inden for to uger før underskrivelse af informeret samtykkeformular;
• Brug af stærke CYP3A4/CYP2C19-inducere, inklusive rifampicin (og dets analoger) og perikon, eller stærke CYP3A4/CYP2C19-hæmmere inden for to uger før underskrivelsen af ​​informeret samtykkeformular;
• Kendt historie med alvorlig allergi over for ethvert monoklonalt antistof eller målrettet antiangiogent lægemiddel;
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for infektion, bakteriæmi eller komplikationer af svær lungebetændelse; orale eller intravenøse terapeutiske antibiotika inden for to uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (f.eks. er forsøgspersoner, der får forebyggende antibiotika til forebyggelse af urinvejsinfektion eller forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom, berettiget til deltagelse i undersøgelsen);
• Medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. HIV-infektion);
• Kombineret hepatitis B og hepatitis C co-infektion;
• Tidligere behandling med andet PD-1-antistof eller anden immunterapi mod PD-1/PD-L1, eller tidligere brug af andre små molekyler af anti-angiogenese TKI-lægemidler, såsom pazopanib, sorafenib;
• Palliativ strålebehandling af ikke-mållæsioner for at kontrollere symptomer er tilladt, men den skal være afsluttet mindst 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, og den uønskede hændelse induceret af strålebehandling skal være forsvundet/forbedret til ≤CTCAE Grade 1;
• Behandling af andre forsøgsprodukter inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
• Andre faktorer, der kan påvirke undersøgelsesresultaterne eller føre til tvungen afbrydelse af undersøgelsen tidligt som vurderet af efterforskerne, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske lidelser), der kræver samtidig behandling, med alvorlige laboratorieundersøgelsesabnormiteter, med familie eller sociale faktorer, der kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed.