Talazoparib 和 Avelumab 治疗转移性肾细胞癌患者

纳入标准：

• 经活检证实、组织学证实为肾细胞癌 (RCC) 或肾髓质癌 (RMC)。一旦档案材料经过审查且上述诊​​断经纪念泌尿生殖病理学审查确认，在外部机构进行手术和活检的患者将符合本协议的条件斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC)。

队列 1：（关闭应计）

• 使用国家批准的检测方法通过下一代测序 (NGS) 检测是否存在 VHL 变异
• 患者必须有至少一种既往 PD-1 或​​ PD-L1 药物和一种既往 VEGF 抑制剂治疗后疾病进展的影像学证据
• 最多 3 个既往治疗线

队列 2：

• 对于 FH/SDH 患者，通过免疫组织化学 (IHC) 或 FH 或 SDH 改变（体细胞或种系）的 FH- 或 SDH- 表达缺失，使用国家批准的检测方法进行的 NGS
• 对于肾髓质癌 (RMC) 患者：RMC 的组织学确认（无需 IHC/NGS 标准）
• 至少一种先前的治疗方法：
• 对于 FH/SDH 患者 患者必须有至少一种既往治疗线（一种既往 PD-1/PD-L1 和/或 VEGF 抑制剂）治疗后疾病进展的影像学证据。
• 对于肾髓质癌 (RMC) 患者，在至少一线化疗期间/之后疾病进展的先前影像学证据（例如 卡铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗、卡铂/吉西他滨和吉西他滨/多柔比星）。
• 没有最大治疗线

队列 1 和 2

• 足够的血液功能
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9 / L
• 血小板计数 ≥ 100 x 10^9 / L
• 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
• 在第 1 周期第 1 天后的 21 天内没有输注浓缩红细胞或血小板
• 根据 Cockcroft-Gault 方程，足够的肾功能 ≥ 30 ml/min
• 中度肾功能不全患者（通过 Cockcroft-Gault EquationI 得出的肌酐清除率 30-59）将从减少剂量的他拉唑帕尼开始。
• 足够的肝功能包括：
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
• AST ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)，无肝转移
• ALT ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)，无肝转移
• 对于肝转移患者，AST 或 ALT ≤ 5 x 正常上限 (ULN)
• 如果总胆红素≤ x 3 ULN，则可能包括已知吉尔伯特综合征的患者
• 东部合作组 (ECOG) 绩效状态 0-2。
• 患者必须患有 RECIST v1.1 可测量的疾病。 至少有一个可测量的病灶之前不应该被照射过。
• 有生育能力的女性在筛选时必须进行阴性血清妊娠试验。 除非符合以下标准，否则所有女性都将被视为具有生育潜力：
• 达到绝经后状态，定义为至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因，并且卵泡刺激激素显示绝经后状态。 如果闭经可能是由于既往化疗、厌食、低体重、卵巢抑制、抗雌激素治疗或其他医学诱导的原因，则闭经 ≥ 12 个月的女性仍被认为具有生育潜力。
• 有记录的子宫切除术或双侧卵巢切除术
• 医学证实的卵巢功能衰竭
• 性活跃的参与者及其伴侣必须同意使用医学上可接受的避孕方法（即 屏障方法，包括避孕套、女用避孕套或带有杀精子凝胶的隔膜）在研究期间和研究治疗的最后一剂后 7 个月（对于女性）和 4 个月（对于男性）。
• 与先前研究治疗相关的基线 CTCAE v5.0 ≤ 1 级毒性的恢复，除非不良事件在临床上不显着和/或在需要时通过支持疗法稳定。
• 患者必须愿意并能够遵守试验方案。 这包括遵守治疗计划、定期就诊、实验室和其他研究程序。

排除标准：

• 患者 < 18 岁
• 怀孕或哺乳期患者。 不愿或不能在研究期间和最后一剂研究治疗药物后 7 个月（女性为 7 个月，男性为 4 个月）使用两种避孕方法（至少其中一种被认为非常有效）的生育患者。
• 先前接受过免疫检查点阻断治疗（抗 PD-1、抗 PD-L1 和/或抗 CTLA-4）的患者因发生免疫相关不良事件而停止治疗。
• 在过去 24 个月内曾诊断出骨髓增生异常综合征 (MDS) 或其他需要抗癌定向治疗的恶性肿瘤。 排除包括那些被认为可以通过局部治疗治愈的癌症（即基底细胞癌、鳞状细胞癌、乳腺导管原位癌、宫颈膀胱癌）或其他具有低恶性潜能且不需要全身治疗的癌症（即 格里森级
• 既往使用他拉唑帕尼或其他靶向 PARP 的药物治疗
• 在开始日期的 21 天或五个半衰期（以较短者为准）内使用抗癌疗法进行治疗，包括单克隆抗体、细胞毒性疗法或其他研究药物。 最后一次 PD-1/PD-L1 治疗与协议中新治疗的开始日期之间没有特定的时间窗口。
• 重大血管疾病（即 需要手术修复的主动脉瘤，最近的动脉血栓形成）在第一次治疗前 6 个月内。
• 出血素质或显着无法解释的凝血病的证据（即 没有抗凝）
• 胃肠梗阻的临床体征或症状需要肠外水化、肠外营养或饲管。
• 不受控制的积液管理（胸腔积液、心包积液或腹水），需要反复进行引流手术。

• 接受全身免疫抑制剂治疗的患者；除了

  1. ≤ 10mg 泼尼松（或等效物）的慢性生理替代治疗肾上腺功能不全；用药前反应所需的类固醇
  2. 允许使用局部类固醇（例如 鼻内、局部、吸入或局部类固醇注射，即关节内）
• 排除在免疫检查点阻断治疗期间可能恶化的自身免疫性疾病患者。 不需要上述免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
• 没有需要肠外抗生素治疗的活动性感染。
• 艾滋病毒/艾滋病的先前诊断
• 可检测到阳性 HCV RNA 病毒载量或抗 HCV 抗体筛查史； HBV 感染伴 HBV 表面抗原检测和/或 HBV DNA 病毒载量阳性。
• 已知对 talazoparib 或 avelumab 或制剂中的任何成分过敏。 已知对单克隆抗体过敏的患者（CTCAE v5.0 ≥ 3 级）
• 首次给药后 4 周内进行活疫苗接种。 在研究期间禁止使用除灭活疫苗以外的所有疫苗。
• 根据治疗研究者的判断，严重的急性或慢性疾病可能会显着增加研究参与者的风险
• 对任何部位（包括骨骼）进行放射治疗
• 需要使用类固醇的有症状脑转移或软脑膜疾病。 如果患者神经功能稳定 4 周，并且已完成放射治疗或手术，并且从副作用中恢复，则患者符合条件。 患者必须在首次接受研究治疗之前停止类固醇治疗至少 2 周。
• 在随机分组前 7 天内或预期在研究期间使用强效 P-gp 抑制剂的当前或预期使用。 请参阅附录 5 了解有效的 P-gp 抑制剂列表。
• 无法吞咽胶囊，已知对talazoparib或其赋形剂不耐受，已知吸收不良综合征，或其他损害肠道吸收的情况。
• 直接参与研究行为的研究者现场工作人员，包括但不限于他们的家庭成员，或直接参与研究行为的辉瑞成员患者，包括他们的家庭成员。