Талазопариб и авелумаб у участников с метастатическим почечно-клеточным раком

Критерии включения:

• Подтвержденная биопсией, гистологически подтвержденная почечно-клеточная карцинома (ПКР) или медуллярная карцинома почки (РМЦ). Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство и биопсию в других учреждениях, будут иметь право на участие в этом протоколе после изучения архивных материалов и подтверждения вышеуказанного диагноза в результате анализа патологии мочеполовой системы в Мемориале. Онкологический центр Слоана Кеттеринга (MSKCC).

Когорта 1: (закрыта для начисления)

• Наличие изменения VHL при секвенировании нового поколения (NGS) с использованием одобренного государством анализа
• Пациенты должны иметь рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания после лечения по крайней мере одним предшествующим препаратом PD-1 или PD-L1 и одним предшествующим ингибитором VEGF.
• Максимум 3 предшествующие линии терапии

Когорта 2:

• Для пациентов с СГ/СДГ Потеря экспрессии СГ или СДГ с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или изменение (соматическое или зародышевое) в СГ или СДГ по NGS с одобренным государством анализом
• Для пациентов с медуллярной карциномой почки (RMC): гистологическое подтверждение RMC (критериев IHC/NGS не требуется)
• По крайней мере, одна предшествующая линия терапии:
• Для пациентов с СГ/СДГ Пациенты должны иметь рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания после лечения по крайней мере одной предшествующей линией терапии (одним предшествующим ингибитором PD-1/PD-L1 и/или VEGF).
• Для пациентов с медуллярной карциномой почки (RMC) наличие рентгенологических признаков прогрессирования заболевания на фоне или после хотя бы одной линии химиотерапии (например, карбоплатин/паклитаксел, карбоплатин/паклитаксел/бевацизумаб, карбоплатин/гемцитабин и гемцитабин/доксорубицин).
• Нет максимальных линий терапии

Обе когорты 1 и 2

• Адекватная гематологическая функция
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Отсутствие переливания эритроцитарной массы или тромбоцитов в течение 21 дня цикла 1 День 1
• Адекватная функция почек ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 по уравнению Кокрофта-Голта I) следует начинать с уменьшенной дозы талазопариба.
• Адекватная функция печени, включая:
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• АСТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) без метастазов в печень
• АЛТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) без метастазов в печень
• АСТ или АЛТ ≤ 5 x верхняя граница нормы (ВГН) для пациентов с метастазами в печень
• Пациенты с известным синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин ≤ x 3 ВГН.
• Восточная кооперативная группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1. По крайней мере одно измеримое поражение не должно быть ранее облучено.
• Женщины детородного возраста при скрининге должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если они не соответствуют критериям, включая:
• Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый прекращением регулярных менструаций в течение не менее 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины, и наличие гормона стимуляции фолликулов, указывающее на постменопаузальное состояние. Женщины с аменореей в течение ≥12 месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, анорексией, низкой массой тела, угнетением функции яичников, антиэстрогенной терапией или другими медицинскими причинами.
• Документированная гистерэктомия или двусторонняя операция по удалению яичников
• Медицински подтвержденная недостаточность яичников
• Сексуально активные участники и их партнеры должны дать согласие на использование принятых с медицинской точки зрения методов контрацепции (т. барьерные методы, включая презервативы, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) во время исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для женщин и 4 месяца для мужчин.
• Восстановление исходной токсичности ≤1 степени CTCAE v5.0, связанной с предшествующим исследуемым лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабилизируются при поддерживающей терапии, если это необходимо.
• Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол исследования. Это включает в себя соблюдение плана лечения, плановые визиты, лабораторные и другие исследовательские процедуры.

Критерий исключения:

• Пациенты < 18 лет
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью. Фертильные пациенты, которые не желают или не могут использовать два метода контрацепции (по крайней мере, один из которых считается высокоэффективным) в течение всего периода исследования и через 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для женщин и через 4 месяца для мужчин.
• Пациенты, ранее получавшие терапию для блокады иммунных контрольных точек (анти-PD-1, анти-PD-L1 и/или анти-CTLA-4), прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений, связанных с иммунитетом.
• Предшествующий диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) или диагноз другого злокачественного новообразования, требующий направленной противораковой терапии в течение последних 24 месяцев. Исключения включают те виды рака, которые считаются вылеченными с помощью местной терапии (т. Глисон-класс
• Предшествующее лечение талазопарибом или другими препаратами, воздействующими на PARP.
• Лечение противоопухолевыми препаратами в течение 21 дня или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, от даты начала, включая моноклональные антитела, цитотоксическую терапию или другой исследуемый агент. Не существует определенного временного окна между последней терапией PD-1/PD-L1 и датой начала новой терапии в протоколе.
• Серьезное сосудистое заболевание (т. аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до первой дозы терапии.
• Признаки геморрагического диатеза или значительной необъяснимой коагулопатии (т. отсутствие антикоагулянтов)
• Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости требуют парентеральной гидратации, парентерального питания или питания через зонд.
• Лечение неконтролируемого выпота (плевральный выпот, выпот в перикард или асцит), требующий повторных дренирующих процедур.

• Пациенты, получающие системные иммунодепрессанты; за исключением

  1. хроническая физиологическая замена преднизолона в дозе ≤ 10 мг (или эквивалента) для лечения надпочечниковой недостаточности; Стероиды, необходимые для премедикационных реакций
  2. Местное использование стероидов разрешено (например, интраназальная, местная, ингаляционная или местная инъекция стероидов, т.е. внутрисуставная)
• Пациенты с аутоиммунным заболеванием, которое может ухудшиться во время терапии блокады контрольных точек иммунного ответа, исключаются. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, как указано выше, имеют право на участие.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Отсутствие активной инфекции, требующей парентеральной антибактериальной терапии.
• Предварительный диагноз ВИЧ/СПИД
• В анамнезе либо положительная вирусная нагрузка на РНК ВГС, либо обнаружение скрининга на антитела к ВГС; HBV-инфекция с обнаружением поверхностного антигена HBV и/или положительной вирусной нагрузкой ДНК HBV.
• Известная гиперчувствительность к талазопарибу или авелумабу или любому компоненту в препаратах. Пациенты с известной гиперчувствительностью к моноклональным антителам (степень ≥3 по CTCAE v5.0)
• Живая вакцинация в течение 4 недель после первой дозы терапии. Все вакцины, кроме инактивированных, запрещены во время исследования.
• Тяжелые острые или хронические заболевания, которые могут значительно увеличить риск для участников исследования, по усмотрению лечащего исследователя.
• Лучевая терапия на любой участок (включая кость)
• Симптоматическое метастазирование в головной мозг или лептоменингеальное заболевание, требующее применения стероидов. Пациенты имеют право на участие, если они неврологически стабильны в течение 4 недель, прошли лучевую терапию или операцию и оправились от побочных эффектов. Пациенты должны прекратить стероидную терапию как минимум за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее или предполагаемое использование сильнодействующих ингибиторов P-gp в течение 7 дней до рандомизации или предполагаемое использование во время исследования. В Приложении 5 приведен список мощных ингибиторов P-gp.
• Неспособность проглатывать капсулы, известная непереносимость талазопариба или его вспомогательных веществ, известный синдром мальабсорбции или другие состояния, нарушающие кишечную абсорбцию.
• Сотрудники исследовательского центра, непосредственно участвующие в проведении исследования, в том числе члены их семей, или пациенты, являющиеся членами Pfizer, в том числе члены их семей, непосредственно участвующие в проведении исследования.