Talazoparib e Avelumab nei partecipanti con carcinoma a cellule renali metastatico

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule renali (RCC) o carcinoma midollare renale (RMC) comprovato da biopsia, confermato istologicamente. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico e biopsia presso istituzioni esterne saranno idonei per questo protocollo una volta che il materiale d'archivio sarà stato rivisto e la diagnosi di cui sopra confermata dalla revisione della patologia genitourinaria presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Coorte 1: (chiuso per competenza)

• Presenza di alterazione VHL mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) con un test approvato dallo stato
• I pazienti devono avere evidenza radiografica di progressione della malattia dopo il trattamento con almeno un precedente agente PD-1 o PD-L1 e un precedente inibitore del VEGF
• Massimo 3 precedenti linee di terapia

Coorte 2:

• Per i pazienti con FH/SDH Perdita di espressione di FH o SDH mediante immunoistochimica (IHC) o alterazione (somatica o germinale) di FH o SDH per NGS con un test approvato dallo stato
• Per i pazienti con carcinoma renale midollare (RMC): conferma istologica di RMC (non sono richiesti criteri IHC/NGS)
• Almeno una precedente linea di terapia:
• Per i pazienti con FH/SDH I pazienti devono avere evidenza radiografica di progressione della malattia dopo il trattamento con almeno una precedente linea di terapia (un precedente inibitore di PD-1/PD-L1 e/o VEGF).
• Per i pazienti con carcinoma renale midollare (RMC) precedente evidenza radiografica di progressione della malattia durante/dopo almeno una linea di chemioterapia (ad es. carboplatino/paclitaxel, carboplatino/paclitaxel/bevacizumab, carboplatino/gemcitabina e gemcitabina/doxorubicina).
• Nessuna linea massima di terapia

Entrambe le coorti 1 e 2

• Adeguata funzione ematologica
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9 / L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9 / L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Nessuna trasfusione di globuli rossi concentrati o piastrine entro 21 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1
• Funzionalità renale adeguata ≥ 30 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault
• I pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-59 secondo l'equazione di Cockcroft-Gault I) inizieranno con una dose ridotta di talazoparib.
• Adeguata funzionalità epatica tra cui:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• AST ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) senza metastasi epatiche
• ALT ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) senza metastasi epatiche
• AST o ALT ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN) per i pazienti con metastasi epatiche
• I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono essere inclusi se la bilirubina totale ≤ x 3 ULN
• Stato delle prestazioni del gruppo cooperativo orientale (ECOG) 0-2.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Almeno una lesione misurabile non deve essere stata precedentemente irradiata.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non soddisfino criteri tra cui:
• Raggiunto lo stato post-menopausa come definito dalla cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza cause patologiche o fisiologiche alternative e hanno l'ormone della stimolazione follicolare che mostra lo stato post-menopausa. Le donne che sono state amenorroiche per ≥12 mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, anoressia, basso peso corporeo, soppressione ovarica, terapia antiestrogenica o altri motivi inducibili dal punto di vista medico.
• Isterectomia documentata o intervento di ovariectomia bilaterale
• Insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico
• I partecipanti sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad es. metodi di barriera inclusi preservativi, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le femmine e 4 mesi per i maschi.
• Recupero delle tossicità basali di grado CTCAE v5.0 ≤1 correlate a precedenti trattamenti dello studio, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con terapia di supporto, se necessario.
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo di sperimentazione. Ciò include l'adesione al piano di trattamento, le visite programmate, il laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti < 18 anni
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. - Pazienti fertili che non vogliono o non possono usare due metodi di contraccezione (almeno uno dei quali considerato altamente efficace) per la durata dello studio e dopo 7 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio per le femmine e 4 mesi per i maschi.
• Pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia di blocco del checkpoint immunitario (anti-PD-1, anti-PD-L1 e/o anti-CTLA-4) interrotta a causa dello sviluppo di un evento avverso correlato al sistema immunitario.
• - Precedente diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) o diagnosi di altra neoplasia che richiede una terapia antitumorale diretta negli ultimi 24 mesi. Le esclusioni includono quei tumori che sono considerati curati dalla terapia locale (es. carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose, carcinoma ducale in situ della mammella, della vescica della cervice) o altri tumori che hanno un basso potenziale maligno e non richiedono una terapia sistemica (es. Grado Gleason
• Precedente trattamento con talazoparib o altri agenti che prendono di mira PARP
• Trattamento con terapie antitumorali entro 21 giorni o cinque emivite, se più breve, dalla data di inizio, inclusi anticorpi monoclonali, terapia citotossica o altro agente sperimentale. Non esiste una finestra temporale specifica tra l'ultima terapia PD-1/PD-L1 e la data di inizio della nuova terapia sul protocollo.
• Malattia vascolare significativa (es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica, trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima della prima dose di terapia.
• Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia inspiegabile (es. assenza di anticoagulanti)
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale richiedono idratazione parenterale, nutrizione parenterale o sondino di alimentazione.
• Gestione del versamento incontrollato (versamento pleurico, versamento pericardico o ascite) che richiede procedure di drenaggio ricorrenti.

• Pazienti trattati con immunosoppressori sistemici; eccetto per

  1. sostituzione fisiologica cronica di ≤ 10 mg di prednisone (o equivalente) per il trattamento dell'insufficienza surrenalica; Steroidi necessari per reazioni premedicative
  2. È consentito l'uso locale di steroidi (ad es. iniezione intranasale, topica, inalatoria o locale di steroidi, cioè intra-articolare)
• Sono esclusi i pazienti con malattia autoimmune che può peggiorare durante la terapia del blocco del checkpoint immunitario. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono il trattamento immunosoppressivo di cui sopra.
• Precedente trapianto di organi incluso trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Nessuna infezione attiva che richieda terapia antibiotica parenterale.
• Pregressa diagnosi di HIV/AIDS
• Anamnesi positiva per carica virale HCV RNA o screening per anticorpi anti-HCV rilevabile; Infezione da HBV con rilevamento dell'antigene di superficie dell'HBV e/o carica virale HBV DNA positiva.
• Ipersensibilità nota a talazoparib o avelumab o a qualsiasi componente nelle formulazioni. Pazienti con nota ipersensibilità agli anticorpi monoclonali (grado ≥3 secondo CTCAE v5.0)
• Vaccinazione viva entro 4 settimane dalla prima dose di terapia. Tutti i vaccini tranne quelli inattivati ​​sono proibiti durante lo studio.
• Gravi condizioni mediche acute o croniche che possono aumentare significativamente il rischio dei partecipanti allo studio, a discrezione dello sperimentatore del trattamento
• Radioterapia in qualsiasi sito (compreso l'osso)
• Metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea che richiedono l'uso di steroidi. I pazienti sono idonei se sono neurologicamente stabili per 4 settimane, hanno completato la radioterapia o l'intervento chirurgico e si sono ripresi dagli effetti collaterali. I pazienti devono aver interrotto la terapia steroidea per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Uso attuale o previsto di potenti inibitori della P-gp entro 7 giorni prima della randomizzazione o uso previsto durante lo studio. Consultare l'Appendice 5 per un elenco di potenti inibitori della P-gp.
• Incapacità di deglutire le capsule, intolleranza nota a talazoparib o ai suoi eccipienti, sindrome da malassorbimento nota o altre condizioni che compromettono l'assorbimento intestinale.
• Membri del personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolti nella conduzione dello studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, i loro familiari, o pazienti che sono membri Pfizer, inclusi i loro familiari, che sono direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.