Talazoparib och Avelumab hos deltagare med metastaserande njurcellscancer

Inklusionskriterier:

• Biopsibeprövad, histologiskt bekräftad njurcellscancer (RCC) eller njurmärgkarcinom (RMC). Patienter med kirurgi och biopsi vid externa institutioner kommer att vara berättigade till detta protokoll när arkivmaterialet har granskats och diagnosen ovan bekräftats genom genitourinär patologisk granskning vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Kohort 1: (stängd för periodisering)

• Närvaro av VHL-förändring genom nästa generations sekvensering (NGS) med en tillståndsgodkänd analys
• Patienter måste ha radiografiska bevis på sjukdomsprogression efter behandling med minst ett tidigare PD-1- eller PD-L1-medel och en tidigare VEGF-hämmare
• Max 3 tidigare behandlingsrader

Kohort 2:

• För FH/SDH-patienter FH- eller SDH-uttrycksförlust genom immunhistokemi (IHC) eller förändring (somatisk eller könslinje) i FH eller SDH per NGS med en tillståndsgodkänd analys
• För patienter med njurmärgkarcinom (RMC): histologisk bekräftelse av RMC (inga IHC/NGS-kriterier krävs)
• Minst en tidigare behandlingslinje:
• För FH/SDH-patienter Patienter måste ha radiografiska bevis på sjukdomsprogression efter behandling med minst en tidigare behandlingslinje (en tidigare PD-1/PD-L1 och/eller VEGF-hämmare).
• För patienter med njurmärgkarcinom (RMC) tidigare radiografiska tecken på sjukdomsprogression på/efter minst en linje av kemoterapi (t. karboplatin/paklitaxel, karboplatin/paklitaxel/bevacizumab, karboplatin/gemcitabin och gemcitabin/doxorubicin).
• Inga maximala behandlingslinjer

Både årskull 1 och 2

• Tillräcklig hematologisk funktion
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9 / L
• Trombocytantal ≥ 100 x 10^9 / L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Ingen transfusion av packade röda blodkroppar eller blodplättar inom 21 dagar efter cykel 1 Dag 1
• Tillräcklig njurfunktion ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation
• Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-59 av Cockcroft-Gault EquationI) kommer att börja med en reducerad dos talazoparib.
• Tillräcklig leverfunktion inklusive:
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• ASAT ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) utan levermetastaser
• ALT ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) utan levermetastaser
• ASAT eller ALAT ≤ 5 x övre normalgräns (ULN) för patienter med levermetastaser
• Patienter med känt Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestationsstatus 0-2.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1. Minst en mätbar lesion bör inte ha bestrålats tidigare.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt serumgraviditetstest vid screening. Alla kvinnor kommer att betraktas som fertila om de inte uppfyller kriterierna inklusive:
• Uppnådd postmenopausal status enligt definitionen av att regelbunden menstruation upphör i minst 12 månader i följd utan någon alternativ patologisk eller fysiologisk orsak och har follikelstimuleringshormon som visar postmenopausalt tillstånd. Kvinnor som har haft amenorré i ≥12 månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, anorexi, låg kroppsvikt, äggstockssuppression, antiöstrogenbehandling eller andra medicinskt inducerbara orsaker.
• Dokumenterad hysterektomi eller bilateral ooforektomioperation
• Medicinskt bekräftad äggstockssvikt
• Sexuellt aktiva deltagare och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmedel (dvs. barriärmetoder inklusive kondomer, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studien och i 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen för kvinnor och 4 månader för män.
• Återhämtning av baseline CTCAE v5.0 grad ≤1 toxicitet relaterade till tidigare studiebehandlingar såvida inte biverkningar är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling vid behov.
• Patienterna måste vara villiga och kunna följa prövningsprotokollet. Detta inkluderar att följa behandlingsplanen, schemalagda besök, laboratorie- och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Patienter < 18 år
• Patienter som är gravida eller ammar. Fertila patienter som är ovilliga eller oförmögna att använda två preventivmetoder (av vilka åtminstone en anses vara mycket effektiv) under studiens varaktighet och efter 7 månader efter sista dos av studiebehandling för kvinnor och 4 månader för män.
• Patienter som tidigare haft behandling med blockad av immunkontroll (antingen anti-PD-1, anti-PD-L1 och/eller anti-CTLA-4) avbröt behandlingen på grund av utvecklingen av en immunrelaterad biverkning.
• Tidigare diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller diagnos av annan malignitet som kräver anti-cancerinriktad terapi inom de senaste 24 månaderna. Undantag inkluderar de cancerformer som anses botade genom lokal terapi (d.v.s. basalcellscancer, skivepitelcancer, ducal carcinom in situ av bröst, urinblåsa i livmoderhalsen) eller andra cancerformer som har låg malign potential och inte kräver systemisk terapi (dvs. Gleason-grade
• Tidigare behandling med talazoparib eller andra medel som riktar sig mot PARP
• Behandling med anticancerterapier inom 21 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilket kortare datum, från startdatum, inklusive monoklonal antikropp, cellgiftsbehandling eller annat prövningsmedel. Det finns inget specifikt tidsfönster mellan senaste PD-1/PD-L1-behandling och startdatum för ny behandling enligt protokoll.
• Betydande vaskulär sjukdom (dvs. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation, nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader före första behandlingsdos.
• Bevis på blödande diates eller signifikant oförklarlig koagulopati (dvs. frånvaro av antikoagulering)
• Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinal obstruktion kräver parenteral hydrering, parenteral näring eller sond.
• Okontrollerad effusionshantering (pleural effusion, perikardiell effusion eller ascites) som kräver återkommande dräneringsprocedurer.

• Patienter som behandlas med systemiska immunsuppressiva medel; Förutom

  1. kronisk fysiologisk ersättning av ≤ 10 mg prednison (eller motsvarande) för behandling av binjurebarksvikt; Steroider som krävs för reaktioner före medicinering
  2. Lokal steroidanvändning är tillåten (t.ex. intranasal, topikal, inhalerad eller lokal steroidinjektion, dvs intraartikulär)
• Patienter med autoimmun sjukdom som kan förvärras under behandling med blockad av immunsystemet är uteslutna. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling enligt ovan är berättigade.
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Ingen aktiv infektion som kräver parenteral antibiotikabehandling.
• Tidigare diagnos av hiv/aids
• Historik av antingen positiv HCV RNA viral belastning eller anti-HCV antikroppsscreening påvisbar; HBV-infektion med HBV-ytantigendetektering och/eller positiv HBV-DNA-viral belastning.
• Känd överkänslighet mot talazoparib eller avelumab, eller någon komponent i formuleringar. Patienter med känd överkänslighet mot monoklonala antikroppar (Grad ≥3 av CTCAE v5.0)
• Levande vaccination inom 4 veckor efter första behandlingsdos. Alla vacciner förutom inaktiverade är förbjudna under studien.
• Allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som avsevärt kan öka risken för studiedeltagare, enligt den behandlande utredarens bedömning
• Strålbehandling till vilken plats som helst (inklusive ben)
• Symtomatisk hjärnmetastas eller leptomeningeal sjukdom som kräver steroidanvändning. Patienter är berättigade om de är neurologiskt stabila i 4 veckor och har genomgått strålbehandling eller operation och återhämtat sig från biverkningar. Patienter måste ha avbrutit steroidbehandlingen i minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Aktuell eller förväntad användning av potenta P-gp-hämmare inom 7 dagar före randomisering eller förväntad användning under studien. Se bilaga 5 för en lista över potenta P-gp-hämmare.
• Oförmåga att svälja kapslar, känd intolerans mot talazoparib eller dess hjälpämnen, känt malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som försämrar intestinal absorption.
• Utredarplatsens personal som är direkt involverad i studiens genomförande, inklusive men inte begränsat till deras familjemedlemmar, eller patienter som är Pfizer-medlemmar, inklusive deras familjemedlemmar, som är direkt involverade i studiens genomförande.