Talazoparib y Avelumab en participantes con carcinoma metastásico de células renales

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células renales (RCC) o carcinoma medular renal (RMC) comprobado por biopsia, confirmado histológicamente. Los pacientes con cirugía y biopsia en instituciones externas serán elegibles para este protocolo una vez que se revise el material de archivo y se confirme el diagnóstico anterior mediante una revisión de patología genitourinaria en el Memorial. Centro de Cáncer Sloan Kettering (MSKCC).

Cohorte 1: (Cerrado a la acumulación)

• Presencia de alteración de VHL por secuenciación de próxima generación (NGS) con un ensayo aprobado por el estado
• Los pacientes deben tener evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad después del tratamiento con al menos un agente PD-1 o PD-L1 previo y un inhibidor de VEGF previo.
• Máximo 3 líneas previas de terapia

Cohorte 2:

• Para pacientes con FH/SDH Pérdida de expresión de FH o SDH por inmunohistoquímica (IHC) o alteración (somática o de línea germinal) en FH o SDH por NGS con un ensayo aprobado por el estado
• Para pacientes con carcinoma medular renal (RMC): confirmación histológica de RMC (no se requieren criterios IHC/NGS)
• Al menos una línea de terapia previa:
• Para pacientes con FH/SDH Los pacientes deben tener evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad después del tratamiento con al menos una línea de terapia previa (un inhibidor previo de PD-1/PD-L1 y/o VEGF).
• Para pacientes con carcinoma medular renal (RMC), evidencia radiográfica previa de progresión de la enfermedad durante/después de al menos una línea de quimioterapia (p. carboplatino/paclitaxel, carboplatino/paclitaxel/bevacizumab, carboplatino/gemcitabina y gemcitabina/doxorrubicina).
• Sin líneas máximas de terapia

Ambas cohortes 1 y 2

• Función hematológica adecuada
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 / L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9 / L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos o plaquetas dentro de los 21 días del Ciclo 1 Día 1
• Función Renal Adecuada ≥ 30 ml/min según la Ecuación de Cockcroft-Gault
• Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-59 según la ecuación I de Cockcroft-Gault) comenzarán con una dosis reducida de talazoparib.
• Función hepática adecuada que incluye:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
• AST ≤ 3 x límite superior normal (LSN) sin metástasis hepática
• ALT ≤ 3 x límite superior de la normalidad (LSN) sin metástasis hepática
• AST o ALT ≤ 5 x límite superior normal (ULN) para pacientes con metástasis hepática
• Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden incluirse si la bilirrubina total ≤ x 3 ULN
• Estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible por RECIST v1.1. Al menos una lesión medible no debe haber sido irradiada previamente.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Todas las mujeres serán consideradas en edad fértil a menos que cumplan con criterios que incluyen:
• Logró el estado posmenopáusico definido por el cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa y tiene hormona de estimulación folicular que muestra un estado posmenopáusico. Las mujeres que han tenido amenorrea durante ≥12 meses aún se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, anorexia, bajo peso corporal, supresión ovárica, terapia antiestrógeno u otras razones médicamente inducibles.
• Histerectomía documentada o cirugía de ovariectomía bilateral
• Insuficiencia ovárica médicamente confirmada
• Los participantes sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (es decir, métodos de barrera, incluidos condones, condones femeninos o diafragma con gel espermicida) durante el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres y 4 meses para hombres.
• Recuperación de las toxicidades basales CTCAE v5.0 grado ≤1 relacionadas con tratamientos de estudios anteriores, a menos que los eventos adversos no sean clínicamente significativos y/o se mantengan estables con la terapia de apoyo, si es necesario.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo del ensayo. Esto incluye cumplir con el plan de tratamiento, las visitas programadas, el laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes < 18 años
• Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. Pacientes fértiles que no quieran o no puedan usar dos métodos anticonceptivos (al menos uno de los cuales se considere altamente efectivo) durante el estudio y después de 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres y 4 meses para hombres.
• Los pacientes que habían recibido una terapia previa de bloqueo del punto de control inmunitario (ya sea anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o anti-CTLA-4) la interrumpieron debido al desarrollo de un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario.
• Diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico (SMD) o diagnóstico de otra neoplasia maligna que requiere terapia dirigida contra el cáncer en los últimos 24 meses. Las exclusiones incluyen aquellos cánceres que se consideran curados con terapia local (es decir, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma ducal in situ de mama, vejiga de cuello uterino) u otros cánceres que tienen un potencial maligno bajo y no requieren terapia sistémica (es decir, grado Gleason
• Tratamiento previo con talazoparib u otros agentes que se dirigen a PARP
• Tratamiento con terapias contra el cáncer dentro de los 21 días o cinco vidas medias, lo que sea más corto, a partir de la fecha de inicio, incluidos anticuerpos monoclonales, terapia citotóxica u otro agente en investigación. No hay una ventana de tiempo específica entre la última terapia con PD-1/PD-L1 y la fecha de inicio de la nueva terapia en el protocolo.
• Enfermedad vascular significativa (es decir, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica, trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de terapia.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa inexplicable (es decir, ausencia de anticoagulación)
• Los signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal requieren hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
• Manejo de derrames no controlados (derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis) que requiere procedimientos de drenaje recurrentes.

• Pacientes tratados con inmunosupresores sistémicos; excepto por

  1. reemplazo fisiológico crónico de ≤ 10 mg de prednisona (o equivalente) para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal; Esteroides requeridos para reacciones previas a la medicación
  2. Se permite el uso local de esteroides (p. inyección de esteroides intranasal, tópica, inhalada o local, es decir, intraarticular)
• Se excluyen los pacientes con enfermedades autoinmunes que pueden empeorar durante la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor como el anterior.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Sin infección activa que requiera tratamiento antibiótico parenteral.
• Diagnóstico previo de VIH/SIDA
• Antecedentes de carga viral positiva de ARN del VHC o detección de anticuerpos anti-VHC detectables; Infección por VHB con detección de antígeno de superficie de VHB y/o carga viral de ADN de VHB positiva.
• Hipersensibilidad conocida a talazoparib o avelumab, o a cualquier componente de las formulaciones. Pacientes con hipersensibilidad conocida a anticuerpos monoclonales (Grado ≥3 por CTCAE v5.0)
• Vacunación viva dentro de las 4 semanas de la primera dosis de la terapia. Todas las vacunas, excepto las inactivadas, están prohibidas durante el estudio.
• Afecciones médicas agudas o crónicas graves que pueden aumentar significativamente el riesgo de los participantes del estudio, según el criterio del investigador tratante
• Radioterapia en cualquier sitio (incluido el hueso)
• Metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea que requiera el uso de esteroides. Los pacientes son elegibles si están neurológicamente estables durante 4 semanas y han completado la radioterapia o la cirugía y se han recuperado de los efectos secundarios. Los pacientes deben haber interrumpido la terapia con esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso actual o previsto de inhibidores potentes de la P-gp en los 7 días anteriores a la aleatorización o uso previsto durante el estudio. Consulte el Apéndice 5 para obtener una lista de potentes inhibidores de la gp-P.
• Incapacidad para tragar cápsulas, intolerancia conocida a talazoparib o a sus excipientes, síndrome de malabsorción conocido u otras condiciones que alteran la absorción intestinal.
• Los miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio, incluidos, entre otros, los miembros de su familia, o los pacientes que son miembros de Pfizer, incluidos los miembros de su familia, que están directamente involucrados en la realización del estudio.