Talazoparib und Avelumab bei Teilnehmern mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesenes, histologisch bestätigtes Nierenzellkarzinom (RCC) oder renales medulläres Karzinom (RMC). Patienten mit Operation und Biopsie in externen Einrichtungen kommen für dieses Protokoll in Frage, sobald das Archivmaterial überprüft und die obige Diagnose durch eine urogenitalpathologische Überprüfung bei Memorial bestätigt wurde Sloan-Kettering-Krebszentrum (MSKCC).

Kohorte 1: (Zurückstellung geschlossen)

• Vorhandensein einer VHL-Veränderung durch Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) mit einem staatlich zugelassenen Assay
• Die Patienten müssen einen röntgenologischen Nachweis der Krankheitsprogression nach der Behandlung mit mindestens einem vorherigen PD-1- oder PD-L1-Wirkstoff und einem vorherigen VEGF-Inhibitor haben
• Maximal 3 vorherige Therapielinien

Kohorte 2:

• Für FH/SDH-Patienten FH- oder SDH-Expressionsverlust durch Immunhistochemie (IHC) oder Veränderung (somatisch oder Keimbahn) in FH oder SDH per NGS mit einem staatlich zugelassenen Assay
• Für Patienten mit renalem medullärem Karzinom (RMC): histologische Bestätigung des RMC (keine IHC/NGS-Kriterien erforderlich)
• Mindestens eine vorherige Therapielinie:
• Für FH/SDH-Patienten Patienten müssen einen röntgenologischen Nachweis der Krankheitsprogression nach Behandlung mit mindestens einer vorherigen Therapielinie (ein vorheriger PD-1/PD-L1- und/oder VEGF-Inhibitor) haben.
• Bei Patienten mit renalem medullärem Karzinom (RMC) ist ein vorheriger röntgenologischer Nachweis einer Krankheitsprogression während/nach mindestens einer Chemotherapielinie (z. Carboplatin/Paclitaxel, Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab, Carboplatin/Gemcitabin und Gemcitabin/Doxorubicin).
• Keine maximalen Therapielinien

Beide Kohorten 1 & 2

• Angemessene hämatologische Funktion
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9 / L
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9 / L
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Keine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat oder Blutplättchen innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1
• Angemessene Nierenfunktion ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-59 nach Cockcroft-Gault-Gleichung I) beginnen mit einer reduzierten Talazoparib-Dosis.
• Angemessene Leberfunktion einschließlich:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen
• ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen
• AST oder ALT ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Patienten mit Lebermetastasen
• Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ x 3 ULN ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-2.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 haben. Mindestens eine messbare Läsion sollte zuvor nicht bestrahlt worden sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllen Kriterien wie:
• Erreichter postmenopausaler Status, definiert durch das Aufhören der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache und Follikelstimulationshormon, das einen postmenopausalen Zustand zeigt. Frauen, die seit ≥ 12 Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Anorexie, niedriges Körpergewicht, Ovarialsuppression, Antiöstrogentherapie oder andere medizinisch induzierte Gründe zurückzuführen ist.
• Dokumentierte Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie
• Medizinisch bestätigtes Ovarialversagen
• Sexuell aktive Teilnehmer und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (d. h. Barrieremethoden einschließlich Kondome, Kondome für die Frau oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung bei Frauen und 4 Monate bei Männern.
• Wiederherstellung von CTCAE v5.0 Grad ≤1 Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Studienbehandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie, falls erforderlich.
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Studienprotokoll einzuhalten. Dazu gehören die Einhaltung des Behandlungsplans, geplante Besuche, Labor- und andere Studienverfahren.

Ausschlusskriterien:

• Patienten < 18 Jahre alt
• Schwangere oder stillende Patientinnen. Fruchtbare Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zwei Verhütungsmethoden (von denen mindestens eine als hochwirksam erachtet wird) für die Dauer der Studie und nach 7 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Frauen und 4 Monate für Männer anzuwenden.
• Patienten, die zuvor eine Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie (entweder Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und/oder Anti-CTLA-4) erhalten hatten, brachen die Behandlung aufgrund der Entwicklung eines immunbezogenen unerwünschten Ereignisses ab.
• Frühere Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung, die innerhalb der letzten 24 Monate eine gegen Krebs gerichtete Therapie erfordert. Ausgeschlossen sind solche Krebsarten, die durch lokale Therapie als geheilt gelten (d. h. Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, dukales Karzinom in situ der Brust, Blase des Gebärmutterhalses) oder andere Krebsarten, die ein geringes bösartiges Potenzial haben und keine systemische Therapie erfordern (d. h. Gleason-Qualität
• Vorherige Behandlung mit Talazoparib oder anderen Mitteln, die auf PARP abzielen
• Behandlung mit Krebstherapien innerhalb von 21 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, ab Beginn, einschließlich monoklonaler Antikörper, zytotoxischer Therapie oder eines anderen Prüfmittels. Es gibt kein bestimmtes Zeitfenster zwischen der letzten PD-1/PD-L1-Therapie und dem Startdatum einer neuen Therapie im Protokoll.
• Signifikante Gefäßerkrankung (d.h. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Therapie.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten ungeklärten Koagulopathie (d. h. ohne Antikoagulation)
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion erfordern parenterale Flüssigkeitszufuhr, parenterale Ernährung oder Ernährungssonde.
• Unkontrolliertes Ergussmanagement (Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites), das wiederholte Drainageverfahren erfordert.

• Patienten, die mit systemischen Immunsuppressiva behandelt werden; ausser für

  1. chronischer physiologischer Ersatz von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) zur Behandlung von Nebenniereninsuffizienz; Steroide, die für Reaktionen vor der Medikation erforderlich sind
  2. Die lokale Anwendung von Steroiden ist erlaubt (z. intranasale, topische, inhalierte oder lokale Steroidinjektion, d. h. intraartikulär)
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die sich während der Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockade verschlechtern können, sind ausgeschlossen. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung wie oben benötigen, sind geeignet.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Keine aktive Infektion, die eine parenterale Antibiotikatherapie erfordert.
• Frühere Diagnose von HIV/AIDS
• Vorgeschichte entweder positiver HCV-RNA-Viruslast oder Anti-HCV-Antikörper-Screening nachweisbar; HBV-Infektion mit HBV-Oberflächenantigennachweis und/oder positiver HBV-DNA-Viruslast.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Talazoparib oder Avelumab oder einen Bestandteil in Formulierungen. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern (Grad ≥3 gemäß CTCAE v5.0)
• Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Therapiedosis. Alle Impfstoffe außer inaktivierten sind während der Studie verboten.
• Schwere akute oder chronische Erkrankungen, die das Risiko der Studienteilnehmer nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes erheblich erhöhen können
• Strahlentherapie an jeder Stelle (einschließlich Knochen)
• Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankungen, die die Verwendung von Steroiden erfordern. Patienten sind geeignet, wenn sie für 4 Wochen neurologisch stabil sind und eine Strahlentherapie oder Operation abgeschlossen haben und sich von Nebenwirkungen erholt haben. Die Patienten müssen die Steroidtherapie mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung unterbrochen haben.
• Aktuelle oder erwartete Anwendung von potenten P-gp-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung oder erwartete Anwendung während der Studie. Siehe Anhang 5 für eine Liste potenter P-gp-Inhibitoren.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, bekannte Unverträglichkeit gegenüber Talazoparib oder seinen sonstigen Bestandteilen, bekanntes Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen.
• Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Studiendurchführung beteiligt sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ihre Familienmitglieder, oder Patienten, die Pfizer-Mitglieder sind, einschließlich ihrer Familienmitglieder, die direkt an der Studiendurchführung beteiligt sind.