Talazoparib és Avelumab áttétes vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Biopsziával igazolt, szövettanilag igazolt vesesejtes karcinóma (RCC) vagy vese-medulláris karcinóma (RMC). A külső intézményekben műtéten és biopszián átesett betegek akkor lesznek jogosultak erre a protokollra, ha az archív anyagokat áttekintették, és a fenti diagnózist a Memorialban végzett genitourináris patológiai áttekintés megerősítette. Sloan Kettering Rákkutató Központ (MSKCC).

1. kohorsz: (Az elhatárolásig zárva)

• VHL-alteration jelenléte következő generációs szekvenálás (NGS) által államilag jóváhagyott vizsgálattal
• A betegeknek radiográfiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség progressziójáról legalább egy korábbi PD-1 vagy PD-L1 ágens és egy korábbi VEGF-inhibitor kezelés után.
• Maximum 3 korábbi terápiasor

2. kohorsz:

• FH/SDH betegeknél FH- vagy SDH-expresszióvesztés immunhisztokémiával (IHC) vagy változással (szomatikus vagy csíravonal) az FH vagy SDH per NGS-ben, államilag jóváhagyott vizsgálattal
• Vesemedulláris karcinómás (RMC) betegek: az RMC szövettani megerősítése (nincs szükség IHC/NGS kritériumokra)
• Legalább egy korábbi terápiasor:
• FH/SDH betegek esetében A betegeknek radiográfiás bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség progressziójáról legalább egy korábbi terápia (egy korábbi PD-1/PD-L1 és/vagy VEGF-gátló) kezelés után.
• Vesemedulláris karcinómában (RMC) szenvedő betegeknél a betegség progressziójának előzetes radiográfiai bizonyítéka legalább egy kemoterápia során/után (pl. karboplatin / paklitaxel, karboplatin / paclitaxel / bevacizumab, karboplatin / gemcitabin és gemcitabin / doxorubicin).
• Nincsenek maximális terápiavonalak

Mindkét 1. és 2. kohorsz

• Megfelelő hematológiai funkció
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9 / l
• Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9 / L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Tilos vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója az 1. ciklust követő 21 napon belül, 1. nap
• Megfelelő veseműködés ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet szerint
• Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance 30-59 a Cockcroft-Gault egyenlet I szerint) a talazoparib csökkentett adagjával kezdik.
• Megfelelő májfunkció, beleértve:
• Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• AST ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN) májmetasztázis nélkül
• ALT ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN) májmetasztázis nélkül
• AST vagy ALT ≤ a normál felső határának 5-szöröse (ULN) májmetasztázisban szenvedő betegeknél
• Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek bevonhatók, ha az összbilirubin ≤ x 3 ULN
• Keleti Szövetkezeti Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
• A betegeknek a RECIST v1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. Legalább egy mérhető elváltozást nem kellett volna korábban besugározni.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor. Minden nő fogamzóképesnek minősül, hacsak nem teljesíti a következő kritériumokat:
• A rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapig tartó megszűnésével elért posztmenopauzális állapot, alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül, és a tüszőstimuláló hormon posztmenopauzális állapotot mutat. Azok a nők, akik ≥12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak, továbbra is fogamzóképes korúnak tekintendők, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, étvágytalanság, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió, anti-ösztrogén terápia vagy más orvosilag előidézhető ok miatt következett be.
• Dokumentált méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás műtét
• Orvosilag igazolt petefészek-elégtelenség
• A szexuálisan aktív résztvevőknek és partnereiknek meg kell állapodniuk az orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszerek alkalmazásában (pl. gát módszerek, beleértve az óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott membránt) a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 7 hónapig, a férfiak esetében pedig 4 hónapig.
• A korábbi vizsgálati kezelésekhez kapcsolódó CTCAE v5.0 ≤1 fokozatú kiindulási toxicitások felépülése, kivéve, ha a mellékhatások klinikailag nem szignifikánsak és/vagy szükség esetén szupportív terápia mellett stabilak.
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük megfelelni a vizsgálati protokollnak. Ez magában foglalja a kezelési terv betartását, az ütemezett látogatásokat, a laboratóriumi és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

• 18 évesnél fiatalabb betegek
• Terhes vagy szoptató betegek. Termékeny betegek, akik nem hajlandók vagy nem tudnak használni két fogamzásgátlási módszert (amelyek közül legalább az egyiket nagyon hatékonynak tekintik) a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónap elteltével nőknél, illetve 4 hónap elteltével férfiaknál.
• Azok a betegek, akiknél korábban immunellenőrzési pont blokád terápiát kaptak (vagy anti-PD-1, anti-PD-L1 és/vagy anti-CTLA-4), az immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény kialakulása miatt a kezelést abbahagyták.
• Mielodiszpláziás szindróma (MDS) vagy egyéb rosszindulatú daganat diagnosztizálása, amely rákellenes kezelést igényel az elmúlt 24 hónapban. A kivételek közé tartoznak azok a rákos megbetegedések, amelyek helyi terápiával gyógyíthatónak tekinthetők (azaz bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, in situ emlőrák, méhnyakhólyagrák), vagy más olyan rákos megbetegedések, amelyek alacsony rosszindulatú potenciállal rendelkeznek, és nem igényelnek szisztémás terápiát (pl. Gleason fokozatú
• Előzetes kezelés talazoparibbal vagy más olyan szerekkel, amelyek a PARP-t célozzák
• Kezelés rákellenes terápiákkal a kezdési dátumtól számított 21 napon belül vagy öt felezési időn belül (amelyik rövidebb), beleértve a monoklonális antitestet, citotoxikus terápiát vagy más vizsgálati szert. Nincs meghatározott időablak az utolsó PD-1/PD-L1 terápia és a protokoll szerinti új terápia kezdő dátuma között.
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma, közelmúltban fellépő artériás trombózis) a kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.
• Vérzéses diathesis vagy jelentős megmagyarázhatatlan koagulopátia bizonyítéka (pl. antikoaguláns hiánya)
• A gyomor-bélrendszeri elzáródás klinikai jelei vagy tünetei parenterális hidratálást, parenterális táplálást vagy tápszondát igényelnek.
• Kontrollálatlan folyadékgyülem kezelése (pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites), amely ismétlődő vízelvezetési eljárásokat igényel.

• Szisztémás immunszuppresszánsokkal kezelt betegek; kivéve a

  1. ≤ 10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) krónikus fiziológiás pótlása a mellékvese-elégtelenség kezelésére; Szteroidok szükségesek a gyógyszeres kezelés előtti reakciókhoz
  2. A helyi szteroidok használata megengedett (pl. intranazális, helyi, inhalációs vagy helyi szteroid injekció, azaz intraartikuláris)
• Azok a betegek, akiknek autoimmun betegségük súlyosbodhat az immunkontroll-blokkoló terápia során, kizárták. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jogosultak a fentiek szerinti immunszuppresszív kezelésre.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Nincs aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikum kezelést igényel.
• A HIV/AIDS előzetes diagnosztizálása
• Pozitív HCV RNS vírusterhelés vagy anti-HCV antitest szűrés kimutatható; HBV fertőzés HBV felszíni antigén kimutatással és/vagy pozitív HBV DNS vírusterheléssel.
• Ismert túlérzékenység talazoparibbal vagy avelumabbal, vagy a készítmények bármely összetevőjével szemben. A monoklonális antitestekkel szembeni ismert túlérzékenységben szenvedő betegek (a CTCAE v5.0 szerint ≥3 fokozat)
• Élő oltás a terápia első adagját követő 4 héten belül. Az inaktivált kivételével minden vakcina tilos a vizsgálat ideje alatt.
• Súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, amelyek jelentősen növelhetik a vizsgálatban résztvevők kockázatát, a kezelő vizsgáló belátása szerint
• Sugárterápia bármely helyre (beleértve a csontot is)
• Tünetekkel járó agyi metasztázis vagy leptomeningeális betegség, amely szteroidhasználatot igényel. Azok a betegek jogosultak, akik neurológiailag 4 hétig stabilak, sugárterápián vagy műtéten estek át, és felépültek a mellékhatásokból. A betegeknek a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 2 hétig abba kell hagyniuk a szteroid kezelést.
• Erős P-gp inhibitorok jelenlegi vagy várható alkalmazása a randomizációt megelőző 7 napon belül vagy a vizsgálat során várható használat. Lásd az 5. függeléket az erős P-gp inhibitorok listájáért.
• A kapszulák lenyelésének képtelensége, a talazoparib vagy segédanyagai iránti ismert intolerancia, ismert felszívódási zavar, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek rontják a bélből történő felszívódást.
• A vizsgálóhelyi személyzet azon tagjai, akik közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lefolytatásában, ideértve, de nem kizárólagosan a családtagjaikat, vagy a Pfizer-tag betegeket, beleértve családtagjaikat is, akik közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lefolytatásában.