Talazoparib a Avelumab u účastníků s metastatickým renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Biopsií prokázaný, histologicky potvrzený renální buněčný karcinom (RCC) nebo renální medulární karcinom (RMC). Pacienti s chirurgickým zákrokem a biopsií v externích institucích budou způsobilí pro tento protokol, jakmile bude zkontrolován archivní materiál a výše uvedená diagnóza potvrzena revizí genitourinární patologie v Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Kohorta 1: (uzavřeno do časového rozlišení)

• Přítomnost VHLalterace sekvenováním nové generace (NGS) se státem schváleným testem
• Pacienti musí mít rentgenový důkaz progrese onemocnění po léčbě alespoň jedním předchozím PD-1 nebo PD-L1 látkou a jedním předchozím inhibitorem VEGF
• Maximálně 3 předchozí řady terapie

Kohorta 2:

• U pacientů s FH/SDH ztráta exprese FH nebo SDH imunohistochemií (IHC) nebo změna (somatická nebo zárodečná) ve FH nebo SDH na NGS pomocí státem schváleného testu
• U pacientů s renálním medulárním karcinomem (RMC): histologické potvrzení RMC (nevyžadují se žádná kritéria IHC/NGS)
• Alespoň jedna předchozí linie terapie:
• U pacientů s FH/SDH Pacienti musí mít rentgenový průkaz progrese onemocnění po léčbě alespoň jednou předchozí linií terapie (jeden předchozí inhibitor PD-1/PD-L1 a/nebo VEGF).
• U pacientů s renálním medulárním karcinomem (RMC) předchozí radiografický důkaz progrese onemocnění při/po alespoň jedné linii chemoterapie (např. karboplatina/paklitaxel, karboplatina/paklitaxel/bevacizumab, karboplatina/gemcitabin a gemcitabin/doxorubicin).
• Žádné maximální linie terapie

Obě kohorty 1 a 2

• Přiměřená hematologická funkce
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9 / l
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9 / L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Žádná transfuze sbalených červených krvinek nebo krevních destiček do 21 dnů od cyklu 1 den 1
• Adekvátní funkce ledvin ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-59 podle Cockcroft-Gaultovy rovnice I) začnou se sníženou dávkou talazoparibu.
• Přiměřená funkce jater včetně:
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• AST ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) bez jaterních metastáz
• ALT ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) bez jaterních metastáz
• AST nebo ALT ≤ 5 x horní hranice normálu (ULN) u pacientů s jaterními metastázami
• Pacienti se známým Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud celkový bilirubin ≤ x 3 ULN
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-2.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1. Alespoň jedna měřitelná léze by neměla být předtím ozařována.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Všechny ženy budou považovány za ženy, které mohou otěhotnět, pokud nesplní kritéria zahrnující:
• Dosažený postmenopauzální stav definovaný zastavením pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny a folikulární stimulační hormon vykazující postmenopauzální stav. Ženy, které měly amenoreu ≥ 12 měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, anorexií, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí, antiestrogenovou terapií nebo jinými lékařsky indukovatelnými důvody.
• Dokumentovaná hysterektomie nebo bilaterální operace ooforektomie
• Lékařsky potvrzené selhání vaječníků
• Sexuálně aktivní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (tj. bariérové ​​metody včetně kondomů, ženských kondomů nebo diafragmy se spermicidním gelem) během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby u žen a 4 měsíců u mužů.
• Obnova výchozích toxicit CTCAE v5.0 stupně ≤1 souvisejících s předchozí léčbou studiem, pokud nežádoucí příhody nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrné terapii, pokud je to nutné.
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat zkušební protokol. To zahrnuje dodržování léčebného plánu, plánované návštěvy, laboratorní a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti < 18 let
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Plodné pacientky, které nechtějí nebo nemohou používat dvě metody antikoncepce (alespoň jedna z nich je považována za vysoce účinnou) po dobu trvání studie a po 7 měsících po poslední dávce studijní léčby u žen a 4 měsících u mužů.
• Pacienti, kteří měli předchozí léčbu blokádou imunitního kontrolního bodu (buď anti-PD-1, anti-PD-L1 a/nebo anti-CTLA-4), ukončili léčbu kvůli rozvoji imunitního nežádoucího účinku.
• Předchozí diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo diagnóza jiné malignity, která vyžaduje protirakovinnou cílenou léčbu během posledních 24 měsíců. Vyloučení zahrnují ty rakoviny, které jsou považovány za vyléčené lokální terapií (tj. bazaliom, spinocelulární karcinom, dukální karcinom in situ prsu, močového měchýře děložního čípku) nebo jiné rakoviny, které mají nízký maligní potenciál a nevyžadují systémovou léčbu (tj. Gleason-grade
• Předchozí léčba talazoparibem nebo jinými látkami, které cílí na PARP
• Léčba protinádorovými terapiemi během 21 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, od data zahájení, včetně monoklonálních protilátek, cytotoxické terapie nebo jiného zkoumaného činidla. Mezi poslední terapií PD-1/PD-L1 a datem zahájení nové terapie podle protokolu není žádné konkrétní časové okno.
• Významné cévní onemocnění (tj. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu, nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců před první dávkou léčby.
• Důkazy krvácivé diatézy nebo významné nevysvětlitelné koagulopatie (tj. absence antikoagulace)
• Klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce vyžadují parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondu pro výživu.
• Řízení nekontrolovaného výpotku (pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites), které vyžaduje opakované drenážní postupy.

• Pacienti léčení systémovými imunosupresivy; až na

  1. chronická fyziologická substituce ≤ 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) pro léčbu adrenální insuficience; Steroidy potřebné pro premedikační reakce
  2. Místní použití steroidů je povoleno (např. intranazální, lokální, inhalační nebo lokální injekce steroidů, tj. intraartikulární)
• Pacienti s autoimunitním onemocněním, které se může zhoršit během terapie blokádou imunitního kontrolního bodu, jsou vyloučeni. Způsobilí jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou, kteří nevyžadují imunosupresivní léčbu, jak je uvedeno výše.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Žádná aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotickou léčbu.
• Předchozí diagnóza HIV/AIDS
• Anamnéza detekovatelná buď pozitivní HCV RNA virová nálož nebo screening protilátek proti HCV; Infekce HBV s detekcí povrchového antigenu HBV a/nebo pozitivní virovou zátěží HBV DNA.
• Známá přecitlivělost na talazoparib nebo avelumab nebo jakoukoli složku ve formulacích. Pacienti se známou přecitlivělostí na monoklonální protilátky (stupeň ≥3 podle CTCAE v5.0)
• Živá vakcinace do 4 týdnů po první dávce terapie. Všechny vakcíny kromě inaktivovaných jsou během studie zakázány.
• Závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které mohou významně zvýšit riziko účastníků studie, podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího
• Radiační terapie na jakékoli místo (včetně kosti)
• Symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění vyžadující použití steroidů. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou neurologicky stabilní po dobu 4 týdnů, absolvovali radiační terapii nebo chirurgický zákrok a zotavili se z vedlejších účinků. Pacienti musí přerušit léčbu steroidy alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby.
• Současné nebo předpokládané použití silných inhibitorů P-gp během 7 dnů před randomizací nebo předpokládané použití během studie. Seznam účinných inhibitorů P-gp naleznete v příloze 5.
• Neschopnost spolknout tobolky, známá nesnášenlivost talazoparibu nebo jeho pomocných látek, známý malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které zhoršují střevní absorpci.
• Zaměstnanci pracoviště zkoušejícího, kteří se přímo podílejí na provádění studie, včetně, nikoli však výhradně, jejich rodinných příslušníků nebo pacientů, kteří jsou členy společnosti Pfizer, včetně jejich rodinných příslušníků, kteří se přímo podílejí na provádění studie.