Talazoparib og Avelumab hos deltakere med metastatisk nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Biopsipåvist, histologisk bekreftet nyrecellekarsinom (RCC) eller nyremargkarsinom (RMC). Pasienter med kirurgi og biopsi ved eksterne institusjoner vil være kvalifisert for denne protokollen når arkivmateriale er gjennomgått og diagnosen ovenfor bekreftet ved gjennomgang av genitourinær patologi ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Kohort 1: (stengt for periodisering)

• Tilstedeværelse av VHL-endring ved neste generasjons sekvensering (NGS) med en statsgodkjent analyse
• Pasienter må ha radiografisk bevis på sykdomsprogresjon etter behandling med minst ett tidligere PD-1- eller PD-L1-middel, og en tidligere VEGF-hemmer
• Maksimalt 3 tidligere behandlingslinjer

Kohort 2:

• For FH/SDH-pasienter FH- eller SDH-ekspresjonstap ved immunhistokjemi (IHC) eller endring (somatisk eller kimlinje) i FH eller SDH per NGS med en tilstandsgodkjent analyse
• For pasienter med nyremedullært karsinom (RMC): histologisk bekreftelse av RMC (ingen IHC/NGS-kriterier kreves)
• Minst én tidligere behandlingslinje:
• For FH/SDH-pasienter Pasienter må ha radiografisk bevis på sykdomsprogresjon etter behandling med minst én tidligere behandlingslinje (én tidligere PD-1/PD-L1 og/eller VEGF-hemmer).
• For pasienter med nyremedullært karsinom (RMC) tidligere radiografisk bevis på sykdomsprogresjon på/etter minst én linje med kjemoterapi (f. karboplatin/paklitaksel, karboplatin/paklitaksel/bevacizumab, karboplatin/gemcitabin og gemcitabin/doksorubicin).
• Ingen maksimale terapilinjer

Både kull 1 og 2

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9 / L
• Blodplateantall ≥ 100 x 10^9 / L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Ingen transfusjon av pakkede røde blodceller eller blodplater innen 21 dager etter syklus 1 dag 1
• Tilstrekkelig nyrefunksjon ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen
• Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-59 av Cockcroft-Gault EquationI) vil starte med redusert dose talazoparib.
• Tilstrekkelig leverfunksjon inkludert:
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• ASAT ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) uten levermetastase
• ALT ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) uten levermetastase
• ASAT eller ALAT ≤ 5 x øvre normalgrense (ULN) for pasienter med levermetastaser
• Pasienter med kjent Gilberts syndrom kan inkluderes hvis total bilirubin ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestasjonsstatus 0-2.
• Pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST v1.1. Minst én målbar lesjon skal ikke ha vært bestrålet tidligere.
• Kvinner i fertil alder må ha negativ serumgraviditetstest ved screening. Alle kvinner vil bli ansett som fertile med mindre de oppfyller kriterier inkludert:
• Oppnådd postmenopausal status som definert ved opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak og har follikulært stimuleringshormon som viser postmenopausal tilstand. Kvinner som har vært amenoré i ≥12 måneder anses fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anoreksi, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon, anti-østrogenbehandling eller andre medisinsk induserbare årsaker.
• Dokumentert hysterektomi eller bilateral ooforektomi
• Medisinsk bekreftet ovariesvikt
• Seksuelt aktive deltakere og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (dvs. barrieremetoder inkludert kondomer, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) under studien og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for kvinner, og 4 måneder for menn.
• Gjenoppretting av baseline CTCAE v5.0 grad ≤1 toksisitet relatert til tidligere studiebehandlinger med mindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling om nødvendig.
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde prøveprotokollen. Dette inkluderer å følge behandlingsplanen, planlagte besøk, laboratorie- og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter < 18 år
• Pasienter som er gravide eller ammer. Fertile pasienter som er uvillige eller ute av stand til å bruke to prevensjonsmetoder (hvorav minst én anses som svært effektiv) under studiens varighet og etter 7 måneder etter siste dose studiebehandling for kvinner og 4 måneder for menn.
• Pasienter som hadde tidligere immunsjekkpunktblokkadeterapi (enten anti-PD-1, anti-PD-L1 og/eller anti-CTLA-4) avbrøt på grunn av utvikling av en immunrelatert bivirkning.
• Tidligere diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) eller diagnose av annen malignitet som krever anti-kreft rettet behandling innen de siste 24 månedene. Utelukkelser inkluderer kreftformer som anses kurert ved lokal terapi (dvs. basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, ducal carcinoma in situ av bryst, blære i livmorhalsen) eller andre kreftformer som har lavt malignt potensial og ikke krever systemisk terapi (dvs. Gleason-grade
• Tidligere behandling med talazoparib eller andre midler som er rettet mot PARP
• Behandling med kreftbehandlinger innen 21 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortere, fra startdato, inkludert monoklonalt antistoff, cellegiftbehandling eller et annet undersøkelsesmiddel. Det er ikke noe spesifikt tidsvindu mellom siste PD-1/PD-L1-behandling og startdatoen for ny behandling i henhold til protokollen.
• Betydelig vaskulær sykdom (dvs. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon, nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før første dose av behandlingen.
• Bevis på blødende diatese eller betydelig uforklarlig koagulopati (dvs. fravær av antikoagulasjon)
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon krever parenteral hydrering, parenteral ernæring eller ernæringssonde.
• Ukontrollert effusjonsbehandling (pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites) som krever gjentatte dreneringsprosedyrer.

• Pasienter behandlet med systemiske immunsuppressiva; utenom

  1. kronisk fysiologisk erstatning av ≤ 10 mg prednison (eller tilsvarende) for behandling av binyrebarksvikt; Steroider som kreves for reaksjoner før medisinering
  2. Lokal steroidbruk er tillatt (f.eks. intranasal, topisk, inhalert eller lokal steroidinjeksjon, dvs. intraartikulær)
• Pasienter med autoimmun sykdom som kan forverres under behandling med immunkontrollpunktblokkering er ekskludert. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling som ovenfor er kvalifisert.
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Ingen aktiv infeksjon som krever parenteral antibiotikabehandling.
• Tidligere diagnose av HIV/AIDS
• Historie med enten positiv HCV RNA viral belastning eller anti-HCV antistoff screening påviselig; HBV-infeksjon med HBV-overflateantigendeteksjon og/eller positiv HBV-DNA-viral belastning.
• Kjent overfølsomhet overfor talazoparib eller avelumab, eller en hvilken som helst komponent i formuleringer. Pasienter med kjent overfølsomhet for monoklonale antistoffer (grad ≥3 av CTCAE v5.0)
• Levende vaksinasjon innen 4 uker etter første dose av behandlingen. Alle vaksiner unntatt inaktiverte er forbudt under studiet.
• Alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som kan øke risikoen for studiedeltakere betydelig, etter behandlende etterforskers skjønn
• Strålebehandling til ethvert sted (inkludert bein)
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sykdom som krever steroidbruk. Pasienter er kvalifisert hvis de er nevrologisk stabile i 4 uker, og har fullført strålebehandling eller kirurgi, og kommet seg etter bivirkninger. Pasienter må ha avbrutt steroidbehandling i minst 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Nåværende eller forventet bruk av potente P-gp-hemmere innen 7 dager før randomisering eller forventet bruk under studien. Se vedlegg 5 for en liste over potente P-gp-hemmere.
• Manglende evne til å svelge kapsler, kjent intoleranse overfor talazoparib eller dets hjelpestoffer, kjent malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som svekker intestinal absorpsjon.
• Medarbeidere på etterforskerstedet som er direkte involvert i studieoppførsel, inkludert men ikke begrenset til deres familiemedlemmer, eller pasienter som er Pfizer-medlemmer, inkludert deres familiemedlemmer, som er direkte involvert i studieoppføringen.