Talazoparib et Avélumab chez les participants atteints d'un carcinome rénal métastatique

Critère d'intégration:

• Carcinome à cellules rénales (RCC) ou carcinome médullaire rénal (CMR) prouvé par biopsie et confirmé histologiquement. Centre de cancérologie Sloan Kettering (MSKCC).

Cohorte 1 : (Fermé à l'accumulation)

• Présence d'altération du VHL par séquençage de nouvelle génération (NGS) avec un test approuvé par l'État
• Les patients doivent avoir des preuves radiographiques de la progression de la maladie après un traitement avec au moins un agent PD-1 ou PD-L1 antérieur et un inhibiteur antérieur du VEGF
• Maximum 3 lignes de traitement antérieures

Cohorte 2 :

• Pour les patients FH/SDH Perte d'expression de FH ou SDH par immunohistochimie (IHC) ou altération (somatique ou germinale) de FH ou SDH par NGS avec un test approuvé par l'État
• Pour les patients atteints de carcinome médullaire rénal (RMC) : confirmation histologique du RMC (aucun critère IHC/NGS requis)
• Au moins une ligne de traitement antérieure :
• Pour les patients FH/SDH Les patients doivent présenter des preuves radiographiques de la progression de la maladie après un traitement avec au moins une ligne de traitement antérieure (un inhibiteur antérieur de PD-1/PD-L1 et/ou du VEGF).
• Pour les patients atteints de carcinome médullaire rénal (RMC), preuve radiographique antérieure de la progression de la maladie pendant/après au moins une ligne de chimiothérapie (par ex. carboplatine / paclitaxel, carboplatine / paclitaxel / bevacizumab, carboplatine / gemcitabine et gemcitabine / doxorubicine).
• Pas de lignes de thérapie maximales

Les deux cohortes 1 et 2

• Fonction hématologique adéquate
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9 / L
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Aucune transfusion de concentré de globules rouges ou de plaquettes dans les 21 jours suivant le cycle 1 Jour 1
• Fonction rénale adéquate ≥ 30 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
• Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-59 selon Cockcroft-Gault EquationI) commenceront par une dose réduite de talazoparib.
• Fonction hépatique adéquate, y compris :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• AST ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN) sans métastase hépatique
• ALT ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN) sans métastases hépatiques
• AST ou ALT ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour les patients présentant des métastases hépatiques
• Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu peuvent être inclus si la bilirubine totale ≤ x 3 LSN
• Groupe coopératif de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-2.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1. Au moins une lésion mesurable ne doit pas avoir été irradiée auparavant.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Toutes les femmes seront considérées comme susceptibles de procréer à moins de répondre à des critères tels que :
• Statut post-ménopausique atteint tel que défini par l'arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique et avoir une hormone de stimulation folliculaire montrant un état postménopausique. Les femmes en aménorrhée depuis ≥ 12 mois sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, à une anorexie, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne, à un traitement anti-œstrogène ou à d'autres raisons médicalement inductibles.
• Hystérectomie documentée ou chirurgie d'ovariectomie bilatérale
• Insuffisance ovarienne médicalement confirmée
• Les participants sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (c. méthodes de barrière, y compris les préservatifs, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes, et 4 mois pour les hommes.
• Récupération des toxicités initiales de grade CTCAE v5.0 ≤ 1 liées aux traitements antérieurs de l'étude, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien si nécessaire.
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole d'essai. Cela comprend le respect du plan de traitement, des visites programmées, des procédures de laboratoire et d'autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Patients < 18 ans
• Les patientes enceintes ou qui allaitent. Patients fertiles qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser deux méthodes de contraception (dont au moins une est considérée comme très efficace) pendant la durée de l'étude et après 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes et 4 mois pour les hommes.
• Les patients qui avaient déjà reçu un traitement par blocage du point de contrôle immunitaire (anti-PD-1, anti-PD-L1 et/ou anti-CTLA-4) ont interrompu le traitement en raison du développement d'un événement indésirable lié au système immunitaire.
• Diagnostic antérieur de syndrome myélodysplasique (SMD) ou diagnostic d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement anticancéreux au cours des 24 derniers mois. Les exclusions incluent les cancers qui sont considérés comme guéris par un traitement local (c. Qualité Gleason
• Traitement antérieur par le talazoparib ou d'autres agents ciblant la PARP
• Traitement avec des thérapies anticancéreuses dans les 21 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte, de la date de début, y compris un anticorps monoclonal, une thérapie cytotoxique ou un autre agent expérimental. Il n'y a pas de fenêtre de temps spécifique entre la dernière thérapie PD-1/PD-L1 et la date de début de la nouvelle thérapie selon le protocole.
• Maladie vasculaire importante (c.-à-d. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale, thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant la première dose de traitement.
• Signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante inexpliquée (c.-à-d. absence d'anticoagulation)
• Les signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale nécessitent une hydratation parentérale, une nutrition parentérale ou une sonde d'alimentation.
• Prise en charge d'un épanchement incontrôlé (épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite) qui nécessite des procédures de drainage récurrentes.

• Patients traités avec des immunosuppresseurs systémiques ; à l'exception de

  1. remplacement physiologique chronique de ≤ 10 mg de prednisone (ou équivalent) pour le traitement de l'insuffisance surrénalienne ; Stéroïdes nécessaires pour les réactions prémédicamenteuses
  2. L'utilisation locale de stéroïdes est autorisée (par ex. injection intranasale, topique, inhalée ou locale de stéroïdes, c'est-à-dire intra-articulaire)
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune pouvant s'aggraver pendant le traitement par blocage du point de contrôle immunitaire sont exclus. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'une maladie hypo ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur comme ci-dessus sont éligibles.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques.
• Pas d'infection active nécessitant une antibiothérapie parentérale.
• Diagnostic antérieur de VIH/SIDA
• Antécédents de charge virale positive pour l'ARN du VHC ou de dépistage d'anticorps anti-VHC détectable ; Infection par le VHB avec détection de l'antigène de surface du VHB et/ou charge virale positive de l'ADN du VHB.
• Hypersensibilité connue au talazoparib ou à l'avélumab, ou à tout composant des formulations. Patients présentant une hypersensibilité connue aux anticorps monoclonaux (Grade ≥3 selon CTCAE v5.0)
• Vaccination vivante dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement. Tous les vaccins, sauf inactivés, sont interdits pendant l'étude.
• Conditions médicales aiguës ou chroniques graves qui peuvent augmenter considérablement le risque des participants à l'étude, à la discrétion de l'investigateur traitant
• Radiothérapie sur n'importe quel site (y compris les os)
• Métastases cérébrales symptomatiques ou maladie leptoméningée nécessitant l'utilisation de stéroïdes. Les patients sont éligibles s'ils sont stables sur le plan neurologique pendant 4 semaines, s'ils ont terminé une radiothérapie ou une intervention chirurgicale et s'ils se sont remis des effets secondaires. Les patients doivent avoir interrompu la corticothérapie pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation actuelle ou prévue d'inhibiteurs puissants de la P-gp dans les 7 jours précédant la randomisation ou utilisation prévue pendant l'étude. Veuillez consulter l'annexe 5 pour une liste des puissants inhibiteurs de la P-gp.
• Incapacité à avaler des gélules, intolérance connue au talazoparib ou à ses excipients, syndrome de malabsorption connu ou autres affections qui altèrent l'absorption intestinale.
• Membres du personnel du site investigateur directement impliqués dans la conduite de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les membres de leur famille, ou les patients membres de Pfizer, y compris les membres de leur famille, qui sont directement impliqués dans la conduite de l'étude.