Pembrolizumab + Defactinib 治疗胸膜间皮瘤

纳入标准：

• 参与者必须有组织学证实的非转移性或不可切除的恶性胸膜间皮瘤
• 愿意并能够提供对试验的书面知情同意/同意。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• 根据修改后的 RECIST 1.1 患有可测量的疾病。
• 愿意提供来自新获得的肿瘤病变核心或切除活检的组织。 新获得的样本定义为在第 1 天开始治疗前 6 周（42 天）内获得的标本。无法为其提供新获得样本的受试者（例如 无法访问或存在安全问题）只能在研究者发起人同意的情况下提交存档标本。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在分配/随机化日期前 7 天内进行。
• 表现出足够的器官功能，如定义的那样。 如果在第 1 天后的 10 天内进行筛查血液学和临床化学测试，则无需在第 1 天重复这些测试

• 足够的器官功能实验室值

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
  • 血小板≥100,000 / mcL
  • 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖性（评估后 >2 天）

  • 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或肌酐清除率）≤1.5 X 正常值上限 (ULN) 或

    肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者≥60 mL/min

  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者
  • 对于有肝转移的受试者，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN

  • 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)-活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用范围内

    ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率。
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验阴性。

• 有生育能力的女性和男性受试者必须愿意使用适当的避孕方法

  • 避孕，在研究过程中到最后一剂研究药物后的 120 天。
  • 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

• 如果受试者：
• 目前正在或已经参与了研究药物的研究，并在首次治疗后的 4 周内接受了研究治疗或使用了研究设备。
• 诊断为免疫缺陷，包括诊断感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体），或在首次试验治疗前 7 天内接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 对 defactinib 过敏。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前使用单克隆抗体引起的不良事件中恢复（即≤ 1 级或基线）。

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前进行的治疗而导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

  • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括原位宫颈癌和皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌。
• 研究药物首次给药前 12 个月内有上消化道出血、溃疡或穿孔史。
• 吉尔伯特综合症的已知病史或任何原因引起的任何当前高胆红素血症。
• 首次服用研究药物前 6 个月内有中风或脑血管意外的已知病史。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎，或以前治疗过脑转移瘤。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。

• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。

  -- 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

• 有已知的心肌炎病史