Pembrolizumab + Defactinib bei Pleuramesotheliom

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss ein histologisch bestätigtes malignes Pleuramesotheliom haben, das nicht metastasiert oder nicht resezierbar ist
• Bereit und in der Lage sein, der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung zu erteilen.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Eine messbare Krankheit basierend auf modifiziertem RECIST 1.1 haben.
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde. Probanden, für die keine neu erhaltenen Proben bereitgestellt werden können (z. unzugänglich oder Gegenstand von Sicherheitsbedenken) dürfen eine archivierte Probe nur nach Zustimmung des Prüfarzt-Sponsors einreichen.
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Zuweisung/Randomisierung durchgeführt werden.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie definiert. Wenn hämatologische und klinisch-chemische Screening-Tests innerhalb von 10 Tagen nach Tag 1 durchgeführt werden, müssen sie an Tag 1 nicht wiederholt werden

• Angemessene Organfunktions-Laborwerte

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (>2 Tage ab Beurteilung)

  • Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER

    ≥60 ml/min für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)-aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

    ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

  • Empfängnisverhütung, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.
  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband muss von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Proband:
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfpräparat verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche, einschließlich Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Überempfindlichkeit gegen Defactinib.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichtem monoklonalem Antikörper.

• Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer zuvor verabreichten Behandlung erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind In-situ-Zervixkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Vorgeschichte von oberen gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Bekannte Geschichte des Gilbert-Syndroms oder einer aktuellen Hyperbilirubinämie jeglicher Ursache.
• Bekannter Schlaganfall oder zerebrovaskulärer Unfall in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis oder hat zuvor Hirnmetastasen behandelt.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.

  -- Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Myokarditis