Пембролизумаб + Дефактиниб при мезотелиоме плевры

Критерии включения:

• У участника должна быть гистологически подтвержденная злокачественная мезотелиома плевры, которая не является метастатической или нерезектабельной.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Наличие измеримого заболевания на основе модифицированного RECIST 1.1.
• Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день. Субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с согласия спонсора исследователя.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до даты распределения/рандомизации.
• Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как определено. Если скрининговые гематологические и клинические биохимические анализы проводятся в течение 10 дней после 1-го дня, их не нужно повторять в 1-й день.

• Лабораторные показатели адекватной функции органов

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (>2 дней после оценки)

  • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

    ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X установленной ВГН

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень

  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) - Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

    ≤1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется отрицательный сывороточный тест на беременность.

• Субъекты женского и мужского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции.

  • Противозачаточные средства на время исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

• Субъект должен быть исключен из участия в исследовании, если субъект:
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита, включая диагноз инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к дефактинибу.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за моноклонального антитела, введенного более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений из-за ранее назначенного лечения.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают рак шейки матки in situ и базально-клеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Кровотечение, изъязвление или перфорация верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Синдром Жильбера в анамнезе или любая текущая гипербилирубинемия любой причины.
• Известный анамнез инсульта или нарушения мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, или ранее лечил метастазы в головной мозг.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  -- Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Имеет известную историю миокардита