Pembrolizumabe + Defactinibe no Mesotelioma Pleural

Critério de inclusão:

• O participante deve ter mesotelioma pleural maligno confirmado histologicamente que não seja metastático ou irressecável
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1 modificado.
• Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou questão de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante a concordância do Investigador Patrocinador.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de alocação/randomização.
• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido. Se os testes de hematologia e química clínica de triagem forem realizados dentro de 10 dias do Dia 1, eles não precisam ser repetidos no Dia

• Valores adequados de laboratório de função de órgão

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (>2 dias a partir da avaliação)

  • Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU

    ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas

  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada de Protrombina (PT) (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

    ≤1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico negativo.

• Indivíduos do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado

  • Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

• O sujeito deve ser excluído da participação no estudo se o sujeito:
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência, incluindo diagnóstico de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Hipersensibilidade ao defactinibe.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido ao anticorpo monoclonal administrado mais de 4 semanas antes.

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um tratamento administrado anteriormente.

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Nota: Se o sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem câncer cervical in situ e carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa.
• História de sangramento gastrointestinal superior, ulceração ou perfuração dentro de 12 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• História conhecida de síndrome de Gilbert ou qualquer hiperbilirrubinemia atual de qualquer causa.
• História conhecida de acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa, ou já tratou metástases cerebrais anteriormente.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

  -- Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Tem uma história conhecida de miocardite