Pembrolizumab + Defactinib En Mesotelioma Pleural

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener mesotelioma pleural maligno confirmado histológicamente que no sea metastásico ni irresecable
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 modificado.
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Sujetos para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del patrocinador del investigador.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de asignación/aleatorización.
• Demostrar una función adecuada de los órganos según lo definido. Si las pruebas de detección de hematología y química clínica se realizan dentro de los 10 días del Día 1, no es necesario repetirlas el Día

• Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (>2 días desde la evaluación)

  • Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (LSN) O

    ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional

  • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

  • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activado por tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes

    ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero negativa.

• Los sujetos femeninos y masculinos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado

  • Anticoncepción, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

• El sujeto debe ser excluido de participar en el ensayo si el sujeto:
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, incluido el diagnóstico de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos del VIH 1/2) o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Hipersensibilidad a defactinib.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos al anticuerpo monoclonal administrado más de 4 semanas antes.

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un tratamiento administrado previamente.

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el cáncer de cuello uterino in situ y el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal superior, ulceración o perforación en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert o cualquier hiperbilirrubinemia actual de cualquier causa.
• Antecedentes conocidos de ictus o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa, o ha tratado metástasis cerebrales previamente.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  -- Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Tiene antecedentes conocidos de miocarditis.