Pembrolizumab + Defactinib dans le mésothéliome pleural

Critère d'intégration:

• Le participant doit avoir un mésothéliome pleural malin confirmé histologiquement qui n'est pas métastatique ou non résécable
• Être disposé et capable de fournir un consentement / assentiment éclairé écrit à l'essai.
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 modifié.
• Être disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement le jour 1. Sujets pour lesquels des échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou faisant l'objet d'un problème de sécurité) ne peut soumettre un spécimen archivé qu'avec l'accord du parrain de l'investigateur.
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date d'attribution / de randomisation.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie. Si des tests de dépistage hématologiques et de chimie clinique sont effectués dans les 10 jours suivant le jour 1, ils n'ont pas besoin d'être répétés le jour

• Valeurs de laboratoire adéquates pour la fonction organique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (>2 jours après l'évaluation)

  • Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU

    ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques

  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) - Temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

    ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique négatif sera nécessaire.

• Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate

  • Contraception, pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

• Le sujet doit être exclu de la participation à l'essai si le sujet :
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A un diagnostic d'immunodéficience, y compris un diagnostic d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Hypersensibilité au defactinib.
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un anticorps monoclonal administré plus de 4 semaines plus tôt.

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un traitement précédemment administré.

  • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le cancer du col de l'utérus in situ et le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• Antécédents de saignement gastro-intestinal supérieur, d'ulcération ou de perforation dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents connus de syndrome de Gilbert ou de toute hyperbilirubinémie actuelle, quelle qu'en soit la cause.
• Antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse, ou a déjà traité des métastases cérébrales.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

  -- Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• A des antécédents connus de myocardite