Pembrolizumab + Defactinib nel mesotelioma pleurico

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve avere un mesotelioma pleurico maligno istologicamente confermato che non sia metastatico o non resecabile
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto alla sperimentazione.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 modificato.
• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1. Soggetti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o problema di sicurezza del soggetto) può inviare un campione archiviato solo previo accordo dello sponsor dello sperimentatore.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di assegnazione/randomizzazione.
• Dimostrare una funzione organica adeguata come definito. Se i test ematologici e di chimica clinica di screening vengono eseguiti entro 10 giorni dal Giorno 1, non è necessario ripeterli al Giorno

• Adeguati valori di laboratorio sulla funzione degli organi

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (>2 giorni dalla valutazione)

  • Creatinina sierica OPPURE Misurazione o calcolo della clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE

    ≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)-tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

    ≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero negativo.

• I soggetti di sesso femminile e maschile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato

  • Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione alla sperimentazione se il soggetto:
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza inclusa la diagnosi di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ipersensibilità a defactinib.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti all'anticorpo monoclonale somministrato più di 4 settimane prima.

• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un trattamento somministrato in precedenza.

  • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dovute all'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il cancro cervicale in situ e il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• - Storia di sanguinamento, ulcerazione o perforazione del tratto gastrointestinale superiore nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Storia nota della sindrome di Gilbert o qualsiasi iperbilirubinemia attuale di qualsiasi causa.
• Storia nota di ictus o accidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa, o ha precedentemente trattato metastasi cerebrali.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.

  -- Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Ha una storia nota di miocardite