Pembrolizumab 和 Olaparib 在胆管癌中的研究

纳入标准：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
2. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
3. 患者必须接受过 1 线的转移性或可切除性疾病的既往全身治疗（即 患者可能已接受吉西他滨辅助治疗，然后接受基于铂的治疗以治疗复发性转移性疾病）
4. 胆管癌的组织学证实表现为肝内癌、肝外癌或胆囊癌。 排除壶腹癌患者。
5. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
6. 愿意提供来自新获得的肿瘤病变核心或切除活检的组织。 新获得的标本定义为在第 1 天开始治疗前最多 6 周（42 天）获得的样本。无法提供新获得样本的受试者（例如 无法进入或存在安全隐患）只有在申办者-研究者同意的情况下才能提交存档标本。在主要研究者的同意下，可以从医学上不可能或安全地进行活组织检查的受试者参加研究。
7. ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。

8. 展示表 1 中定义的足够器官功能。 所有筛选实验室将在注册后 28 天内进行。

   表 1：足够的器官功能实验室值系统实验室值血液学中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 /μL 血小板 ≥ 100,000 / μL 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖性（评估后 7 天内） ) 肾血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤ 1.5 X 正常上限 (ULN) 或

   对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 肝血清总胆红素 ≤ 2.0 X ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 3.0 X ULN 或

   ≤ 5 X ULN 对于有肝转移的受试者 白蛋白 > 2.5 mg/dL 凝血国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)

   活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内

   ≤ 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内 a肌酐清除率应根据机构标准计算。

9. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
10. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天停止异性恋活动（附录 3 中的参考部分）。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
11. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

1. 奥拉帕尼过敏史
2. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
3. 在第 1 剂治疗前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的育龄妇女 (WOCBP)（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
4. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
5. 已知对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
6. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

7. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前使用的药物导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

   注意：≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。

   注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

8. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
9. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
10. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
11. 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
12. 有需要全身治疗的活动性感染。
13. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在现场调查员看来。
14. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
15. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
16. 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
17. 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
18. 已知患有活动性乙型肝炎而未接受 HBV 治疗（允许在接受 HBV 治疗的情况下感染 HBV）；慢性丙型肝炎感染是允许的。 任何接受 HCV 治疗的患者都应在完成 HCV 治疗后至少等待 14 天，然后才能开始研究治疗。 接受研究治疗的患者不应接受 HCV 治疗。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
19. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。