Studio di Pembrolizumab e Olaparib nel cancro del dotto biliare

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
2. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. I pazienti devono aver ricevuto 1 linea di terapia sistemica precedente per malattia metastatica o resecabile (es. i pazienti possono aver ricevuto gemcitabina adiuvante e successivamente terapia a base di platino per malattia metastatica ricorrente)
4. Conferma istologica di colangiocarcinoma che si manifesta come cancro intraepatico, extraepatico o della cistifellea. Sono esclusi i pazienti con cancro ampollare.
5. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
6. Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il giorno 1. Soggetti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o problema di sicurezza del soggetto) può presentare un campione archiviato solo previo accordo dello sponsor-ricercatore. I soggetti per i quali una biopsia non è clinicamente possibile o sicura possono essere arruolati nello studio previo accordo del ricercatore principale.
7. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.

8. Dimostrare una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 1. Tutti i laboratori di screening saranno eseguiti entro 28 giorni dalla registrazione.

   Tabella 1: Valori di laboratorio della funzione organica adeguata Valore di laboratorio del sistema Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /μL Piastrine ≥ 100.000 / μL Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione ) Renale Creatinina sierica OPPURE Misurata o calcolataa clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE

   ≥ 50 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale Bilirubina totale sierica epatica ≤ 2,0 X ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3,0 X ULN OR

   ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche Albumina > 2,5 mg/dL Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)

   Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

   ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti aLa clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

9. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Sezione di riferimento nell'Appendice 3). I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Una storia di anafilassi a olaparib
2. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
3. Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della 1a dose di trattamento (vedere Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
4. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
5. Ha nota ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
6. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

7. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   NOTA: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

   NOTA: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

8. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
9. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
11. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore del sito.
14. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
16. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
17. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Ha conosciuto l'epatite B attiva senza trattamento per l'HBV (è consentita l'infezione da HBV con trattamento per l'HBV in corso); è consentita l'infezione cronica da epatite C. Qualsiasi paziente che riceve un trattamento per l'HCV deve attendere almeno 14 giorni dopo il completamento del trattamento per l'HCV prima di iniziare il trattamento in studio. Nessun paziente deve ricevere il trattamento per l'HCV durante il trattamento in studio. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
19. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.